耐藥細菌防控“力士”朱奎：潮闊浪尖探抗菌治療“新島”
————訪中國農業(yè)大學教授朱奎
20世紀40年代，青霉素類抗生素投入臨床，通過抑制細菌細胞壁形成治療細菌感染，造福人類。
然而現(xiàn)實并非想象那么美好。不合理使用及濫用抗生素加速細菌耐藥性的產生和傳播，超級細菌卷土重來，一時間人人自危。耐藥菌不僅導致重度感染，迫使人們加大抗生素劑量，還更容易引起藥物的不良反應，加重病患死亡率。
耐藥病原菌是什么？如何防控、治療？中國農業(yè)大學教授、博士生導師朱奎從弱冠之年到而立之年，深耕于耐藥性病原菌研究的三尺實驗室臺，見證了抗菌治療策略從“白手起家”到如今呈現(xiàn)的繁榮之勢。
幸運的選擇
學習、讀書不僅是汲取知識，更為了尋找真實的自我。2009年，還在讀研的朱奎處于學科探索期。作為生命科學的分支，亦是醫(yī)藥衛(wèi)生領域的研究重點，耐藥病原菌研究強烈吸引著年輕的朱奎。但真正讓朱奎走進耐藥病原菌研究領域的是“超級細菌”。
2009年，攜帶新型金屬β-內酰胺酶NDM-1的“超級細菌”被英國卡迪夫大學教授發(fā)現(xiàn)，它具有對不同種類抗生素的耐藥性，讓人體對抗生素的敏感性降低。“當時，耐藥菌感染導致病患死亡率逐年升高，細菌耐藥性問題嚴峻。”朱奎介紹到當時背景，仍沉重萬分。治愈率降低、死亡率上升、治療費用上漲，具有攻擊性的耐藥病原菌暗中壯大聲勢，掠奪抗菌藥物陣地。人類自發(fā)現(xiàn)抗生素后對細菌感染治療得心應手的局面被打破，再次面臨著無計可施的情況：用藥困難時代來臨。
朱奎敏銳地意識到，耐藥病原菌研究是未來生物醫(yī)藥極富生命力的方向。興趣不再是唯一動力源，攻克世界性難題、心系蒼生是彼時朱奎的信念。“希望自己能夠為全球性難題的解決貢獻力量。”憑著一腔熱血，朱奎一頭扎進耐藥病原菌研究。
一邊交流，一邊“較勁”
構建跨學科研究體系是耐藥病原菌研究的前提和基礎。不同學科專業(yè)知識日新月異，令人無暇分身。學科知識專業(yè)度欠缺，是首要難題。
“例如，我們要進行化合物的構效關系優(yōu)化就常借助分子模擬和合成化學等技術手段；開展藥理學及作用機制研究時常整合分子生物學、分析化學及工程學等技術。”朱奎介紹到。站在學科融合的交叉口，好學、思辨、重教的科研精神讓朱奎勇往直前，和跨學科體系“較勁”。
“三人行，必有我?guī)熝伞?rdquo;抱著這種態(tài)度，朱奎向不同領域的專家和課題組請教，積極參與學術交流、探討，把研究相關學科內容掰開、揉碎、“咽”下去。在一輪輪新老知識融合中，朱奎從束手束腳走向得心應手，研究體系逐漸成熟。談及昔日坎坷，朱奎引用尼采的名言：“殺不死我的，會讓我更強大”。寥寥幾字，道盡朱奎心中感慨。
學科發(fā)展少不了人才驅動，朱奎從團隊上下工夫。“在研究生特別是博士生的招生過程中，我也會盡可能招收一些不同學術背景的學生。”朱奎招納不同專業(yè)背景的賢士良將，豐富課題組知識儲備，拓展學科視野，培養(yǎng)出了一支富有創(chuàng)新開拓精神和沖擊國際科研前沿能力的學術隊伍。正是有了這樣一批批科研人員，在一窮二白中奮進，在無數個拼搏的日日夜夜中堅守，才換來耐藥病原菌研究的閃耀星光。
難題解決，成果如期而至。朱奎介紹：“團隊發(fā)現(xiàn)并確證了一種新的抗菌靶點磷脂酰甘油，發(fā)展了宿主導向的抗菌治療策略，積極研發(fā)天然植物提取物與益生芽孢桿菌等抗菌替代物。”這些研究成果不僅為耐藥病原菌的防控提供新思路和理論依據，還為新型抗菌藥物創(chuàng)制提供了化合物基礎和科技支撐。
挑戰(zhàn)常有，機遇尚在
前瞻行業(yè)趨勢，科研不缺機遇。耐藥性原菌研究領域一再深入，國家政策給予不少支持。例如，2021年4月15日起施行的《中華人民共和國生物安全法》特別強調了開展細菌耐藥性研究的重要性；2021年8月13日國務院出臺《關于改革完善中央財政科研經費管理的若干意見》，推進科研經費柔性化管理，激發(fā)耐藥性原菌研究活力。同時，科技部和國家自然科學基金委等部委均鼓勵加強抗耐藥病原菌的相關研究。在朱奎看來：“現(xiàn)在不再是‘摸著石頭過河’的時代了。”強有力的政策導向下，朱奎及團隊卸掉“尋路”負荷，放下資金擔子，在國家重視中繼續(xù)揚帆。
科研具有別樣浪漫，是理想與現(xiàn)實對抗，也是困頓和光明交替。機遇尚在，挑戰(zhàn)常有。一方面是制藥技術難題，隨著后抗生素時代的來臨，全球面臨耐藥菌感染而無藥可用的窘境，這也意味著不能再做me too或者me better的仿制藥；另一方面是研究難點，如何發(fā)現(xiàn)新的抗菌靶點并開展先導化合物的合理設計，怎樣獲得成藥性良好的候選藥物，特別是針對耐藥革蘭陰性菌的靶向藥物，這些都是叢叢荊棘。
兩大難點疊加，新的干預控制策略不斷被發(fā)現(xiàn)及提出，競爭異常激烈。盡管大環(huán)境不盡人意，但挑戰(zhàn)后當是“柳暗花明又一村”。朱奎帶領團隊在耐藥性原菌領域深耕細作，開拓創(chuàng)新，在Nature Microbiology、《科學通報》等國內外頂級學術期刊發(fā)表論文30余篇，相關研究成果發(fā)表受到國內外媒體的廣泛報道，其中廣譜抗菌增效劑SLAP-S25的發(fā)現(xiàn)入選了2020年中國農業(yè)科研“亮點”。
在朱奎看來，目前細菌耐藥性研究正處于“潮平兩岸闊，風正一帆懸”的特殊時期，“我堅信這也是巨大的機遇，督促我輩革故鼎新，把握機遇，創(chuàng)造屬于中國的新時代，能為人類和動物細菌性疾病防控貢獻力量，保障公共衛(wèi)生安全。”朱奎補充到。
目前，朱奎的課題組主要圍繞耐藥病原菌防控開展基礎及應用基礎研究，主要側重發(fā)現(xiàn)抗菌新靶點及活性分子、提高現(xiàn)有抗菌化合物的療效、研發(fā)新型抗菌替代物三個方面。
創(chuàng)新驅動，知行合一
“欲善其事，必先利其器”。儀器是科學家的“眼睛”，在研究中起著關鍵作用。但是高精尖科學儀器依然被國外儀器廠商壟斷。面對當下的國產儀器，朱奎認為最大的問題是創(chuàng)新力不足。
“以我們課題組為例，菌種鑒定的MALDI-TOF、精準定量/定性分析的LC/MS、成像分析的激光共聚焦顯微鏡等高端精密儀器幾乎都被國外品牌壟斷。當然，近幾年國產儀器進步迅速，像HPLC這類相對基礎的儀器，已經有較好的自主研發(fā)產品，但是總體與國外產品相比差距還是很明顯的。”
對此，朱奎提出，國家應大力鼓勵并給予相應的資金扶持，向高端儀器及設備制造沖鋒，夯實先進制造業(yè)基礎。其次，在人才的培養(yǎng)上，朱奎認為要積極引入和培養(yǎng)高水平的科研人才，提供他們充分發(fā)揮才干的大舞臺。最后，朱奎提到高校、科研院所要與企業(yè)聯(lián)合創(chuàng)新，自主研發(fā)儀器設備，并投入科研單位應用，讓儀器在實踐中得到改進和升級，相互借鑒與促進，形成良性循環(huán)。
科研和人才是相互依存和相互促進的。作為領域的資深研究者，朱奎認為路漫漫其修遠兮，他建議：“新人要穩(wěn)扎穩(wěn)打，知行合一，奮力前行。”
后記：除了科研界的“主業(yè)”，朱奎的另外一個身份是建言獻策者。朱奎撰寫的政策建議被采納并上報全國政協(xié)，為后繼相關政策的制定及完善提供科學依據。以專業(yè)知識為國家與社會的發(fā)展提供幫助是科研工作者共濟天下之心。讓科研從實驗室重返人間，沾染煙火氣，也是科研工作者的浪漫之一。
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