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干貨分享|眼科藥物研究的實驗動物選擇
檢測樣品：眼科藥物
檢測項目：眼科藥物研究的實驗動物選擇
方案概述：“小眼睛，大世界”，眼是人類感官中最重要的器官，是采集信息的最重要的窗口。眼睛雖小，細分的疾病卻很多，有些眼科疾病可能會造成失明。我國是眼科疾病的高發區，常見眼疾包括屈光不正（如近視、遠視、老花眼及散光）、結膜炎、干眼癥、白內障、瞼緣炎、視網膜疾病、斜視、弱視、青光眼及葡萄膜炎等。
“小眼睛，大世界”，眼是人類感官中最重要的器官，是采集信息的最重要的窗口。眼睛雖小，細分的疾病卻很多，有些眼科疾病可能會造成失明。我國是眼科疾病的高發區，常見眼疾包括屈光不正（如近視、遠視、老花眼及散光）、結膜炎、干眼癥、白內障、瞼緣炎、視網膜疾病、斜視、弱視、青光眼及葡萄膜炎等。其中，白內障是致盲的首要病因，在60歲以上的人群中發病率高達80%~90%；非致盲類疾病中屈光不正正逐漸成為社會日益關注的焦點問題，20歲以下人群近視率接近70%，且還在進一步增加。隨著國民健康意識的提升，除了“看得見”，“看的清、看的舒服”已成為剛需，越來越多的新創企業和生物公司也加入到了眼科藥的研發行列，眼科藥物開發正面臨大的機遇。但是，眼是一個十分復雜的器官，有著特殊的生理結構和屏障系統，外源藥物很難進入眼內靶組織發揮藥效，這給眼科藥物開發帶來了挑戰。
1 眼的結構
眼由眼球壁和內容物構成。眼球壁由三層組織構成，外層為纖維膜（包括眼前部透明的角膜、后部白色的鞏膜及中間起連接作用的角膜緣），中層為葡萄膜（由虹膜、睫狀體和脈絡膜組成），內層為視網膜。眼內容物包括房水、晶狀體和玻璃體，與角膜了一起構成眼的屈光系統。其中晶狀體是眼內重要的透明實體組織，它位于虹膜后、玻璃體前，被晶狀體懸韌帶固定于睫狀體之前。晶狀體之前的眼結構稱為眼前段，約占眼球的1/3，由角膜、結膜、虹膜、睫狀體、晶狀體和房水組成；晶狀體之后的眼結構為眼后段，約占眼的2/3，由鞏膜、脈絡膜、視網膜及充滿玻璃體液的玻璃體組成。
圖1 眼的解剖結構（來源：擺度圖片）
眼還具有特殊的屏障系統，可選擇性的控制內、外源性物質的通透性，具有維持眼內環境平衡的作用。眼屏障系統分為靜態屏障和動態屏障。靜態屏障包括：角膜屏障、血-房水屏障（BAB）、血-視網膜屏障（BRB），一般將BAB和BRB統稱為血-眼屏障。動態屏障包括結膜和脈絡膜的血液/淋巴液循環，淚液、房水的引流和周轉等，這是局部外用藥物眼內生物利用度低的重要原因之一。此外，眼組織毛細血管內皮細胞表達的外排轉運體，如P-糖蛋白、多耐藥蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等，對藥物吸收也是一種重要屏障。
2 試驗動物選擇
新藥開發過程中一般都要開展人體藥代動力學研究，但對于眼科藥物，連續從人體眼組織采集樣品進行生物分析，既不符合倫理也不可行，常采用動物眼組織分布研究來外推或替代人眼藥代動力學研究。兔、猴和人具有相似的眼解剖結構，是眼藥代動力學研究最常采用的動物。由于兔易獲得、成本低，小分子藥物常采用兔開展藥代動力學研究；大分子藥物受免疫原性及嚴重炎癥反應影響，常采用猴開展藥代動力學研究。
由于動物和人存在種屬差異，任何動物模型都不可能*模擬藥物在人體內的作用，建議采用多種模型組合驗證藥物的療效。眼部用藥藥效學試驗關鍵是選擇合適的動物模型和藥效學指標，證明藥物在靶組織中達到有效的治療濃度。動物模型應關注與人體的相關性和局限性，包括：（1）動物眼部解剖和生理結構與人的相似性和差異性；（2）與人疾病的病理生理學的相似性和差異性，包括發病機制、疾病進程和臨床表現等方面；（3）藥物與人和動物靶點結合和占位的差異；（4）藥物在動物和人體藥代動力學方面的差異，如蛋白結合率、黑色素結合率差異等。選擇的藥效學指標應能夠較好的測定及預測藥物的療效，盡量涵蓋一些臨床試驗不能監測的指標，如病理學指標等。
表1 眼科給藥選擇實驗動物的優缺點比較
來源：孫云霞, 李和平, 廖琴. 眼部給藥的非臨床安全性評價實踐與挑戰[J]. 中南藥學, 2018, 16(10):6.
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