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在臨床應用中患者經常會同時使用多種藥物，這些藥物可能會產生藥物-藥物相互作用（Drug-drug interaction，DDI），最終導致嚴重不良反應或減弱治療效果，因此，有必要對 DDI 發生的可能及其影響程度和嚴重性進行科學評估。藥物相互作用按照發生機制可分為理化性質、代謝酶、轉運體、靶點及疾病介導的相互作用，按照影響指標可分為藥代動力學相互作用和藥效動力學相互作用，而開展體外試驗就是為了全面了解在研藥物的藥代動力學（Pharmacokinetics，PK）特征，以初步估計藥代動力學相互作用的可能機制以及可能的嚴重程度，并支持 DDI 臨床研究時機的確定。鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引·領者，致力于開發CYP重組酶和ABC、SLC轉運體產品，助力廣大客戶進行人源化體外藥代動力學及可能潛在的 DDI 研究。

一、重組酶CYP2A6/ CYP2D6

藥物代謝發生在肝臟、小腸、腎等組織中，肝臟是代謝的主要器官，其微粒體酶活性最·強，其中最重要的氧化酶因其在還原狀態下可與 CO 結合，在波長 450 nm 處有一最大吸收峰，故認為是細胞色素 P450 酶。位于肝臟內質網和線粒體內膜上的 CYP450 是參與藥物Ⅰ相代謝的關鍵酶，經酶催化的氧化反應是藥物體內代謝的主要途徑，參與80%~90%藥物的Ⅰ相代謝。因此，可通過檢測 CYP450 酶活性，了解藥物的體內代謝過程，預測藥物療效和不良反應。同時，《藥物相互作用指導原則2020》也指出“申請人應在首·次人體試驗之前開展體外代謝研究，鑒定主要代謝產物，為臨床前安全性數據外推到人體提供必要的信息，并為臨床研究設計提供參考。

鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引·領者，繼研發CYP2C8、CYP2C9后，再次以HEK298細胞為載體，成功構建“CYP2A6+reductase+b5、CYP2D6+reductase+b5和CYP2D6+reductase”三種重組酶。IPHASE技術人員在4℃進行重組酶制備，并通過不同底物的代謝產物生成率來驗證重組酶的活性。即IPHASE技術人員調整重組酶終濃度為25pmol/ ml，并分別以終濃度為0.8uM的香·豆素和終濃度為0.4uM的右美沙芬為CYP2A6+reductase+b5和CYP2D6+reductase+b5、CYP2D6+reductase的底物，在37℃下將底物和重組酶共同孵育5min，結果顯示底物均有代謝，并可得到其產物生成率，表明“CYP2A6+reductase+b5、CYP2D6+reductase+b5和CYP2D6+reductase”這三種重組酶研發成功！

同時，為表明重組酶活性，IPHASE技術人員以相同條件，使用自研產品和競品同時進行上述試驗，結果顯示IPHASE CYP2A6+reductase+b5、CYP2D6+reductase+b5及CYP2D6+reductase三種重組酶驗證活性均同競品相似或高于競品，表明IPHASE重組酶活性較好，滿足客戶需求！

二、轉運體OATP1B1/OATP1B3

轉運體在人體全身組織中均有表達，通過影響藥物的吸收、分布和消除而影響藥物的藥代動力學和藥效學特征。根據功能可將轉運體分為攝入型轉運體（SLC）和外排型轉運體（ABC）。OATP1B1和OATP1B3屬于SLC家族，是肝細胞竇狀隙膜上表達的主要攝取轉運體，在多種藥物的肝臟攝取中發揮重要作用。OATP1B1、OATP1B3的底物眾多，很多在結構上不相關的藥物也會經由其轉運，因此，在體外研究其與化合物的關系至關重要！目前已明確屬于OATP1B1及OATP1B3的底物、抑制劑及誘導劑如下所示：

基因符號-SLCO1B1

底物：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅舒伐他汀、辛伐他汀酸、依那普利、非索非那定、甲氨蝶呤、纈沙坦、波生坦、奧美沙坦、阿曲生坦、利福平、SN-38、伊立替康、頭孢托侖、瑞格列奈、西羅莫司、殺奎那韋、洛匹那韋、頭孢哌酮、頭孢唑林及托拉塞米;

抑制劑:環孢素、吉非貝齊、利福平、羅紅霉素、泰利霉素、利托那韋、殺奎那韋、奈非那韋、西·地那·非、阿托伐他汀酸、辛伐他聽、辛伐他汀酸、阿托伐他汀酯、洛伐他汀、洛伐他汀酸、格列本脲、貫葉金絲桃素、紫杉醇、瑞格列奈、替米沙坦、他克莫司、曲格列酮;

誘導劑:雙氯芬酸、布洛芬、羅美昔布;

基因符號-SLCO1B3

底物：波生坦、地·高辛、依那普利、紅霉素、非索非那定、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅舒伐他汀、利福平、奧美沙坦、替米沙坦、阿曲生坦、纈沙坦、伊馬替尼、甲氨蝶呤、紫杉醇、多烯紫杉醇、CCK-8、頭孢拉定、頭孢唑林、頭孢美唑、頭孢托侖、頭孢氨芐、萘夫西林;

抑制劑:環孢素、利福平、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、泰利霉素;

誘導劑:雙氯芬酸、布洛芬、羅美昔布;

資料來源：有機陰離子轉運多肽OATP1B1、OATP1B3 的基因多態性及其介導的藥物相互作用研究進展

鑒于此，IPHASE繼成功研發轉運體MATE2-K、OAT1、OAT3和OCT2后，再次以HEK293為細胞載體，成功構建瞬時轉染重組OATP1B1、OATP1B3轉運體。IPHASE技術人員以終濃度為1 μM的普伐他汀鈉（Deoxycholic acid， sodium salt）為底物，通過LC-MS/MS檢測空載細胞HEK293和轉運體細胞OATP1B1、OATP1B3細胞對普伐他汀鈉的代謝能力，結果顯示轉運體細胞OATP1B1底物代謝量為HEK293細胞底物代謝量的13倍，OATP1B3則為34倍！均遠高于《藥物相互作用指導原則2020》規定的2倍，表明OATP1B1和OATP1B3轉運體細胞模型構建成功！

三、IPHASE相關產品

除了最新研發的重組酶CYP2A6和轉運體OATP1B1、OATP1B3細胞，IPHASE作為體外研究生物試劑引·領者，相繼開發出了多種重組酶及轉運體細胞相關產品，助力廣大客戶體外研究。

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發經驗，推出了多領域、多種類的高·端科研試劑，為藥物早期研發提供篩選工具，為生命科學領域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學品等的遺傳毒性研究提供便捷產品，望廣大科研工作者咨詢。

發    文    章    得    獎    勵

凡使用本公司產品，在國內及國際刊物上發表論文（論文發表日起一年內），并注明產品屬于IPHASE BIOSCIENCES Co.,Ltd. / 匯智和源生物技術（蘇州）有限公司所有，即可申請獎勵。根據發表刊物影響因子不同，給予不同金額獎品：

非SCI論文及IF≤5分，500元禮品；

5分＜IF≤8分 800元；

8分＜IF≤10分 1000元；

IF≥10分 2000元；

注：禮品卡也可兌換同等金額產品購買抵用券；

活動多多，禮品豐厚，快來參與吧！

關    于    我    們

匯智和源，致力于為創新藥研發企業及生命科學研究機構提供高品質的生物試劑，IPHASE為公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。

• CYP酶/CYP450（重組酶）

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