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寡核苷酸即長度在20至60單位間的短DNA或RNA低聚物，它們可以合成或以單鏈（ss）/雙鏈（ds）低聚物的形式天然存在。寡核苷酸具有調控基因表達的du特優勢，目前基于寡核苷酸的基因療法的開發如火如荼，拓寬了疾病的治療手段，為許多疾病的治療帶來希望。

但由于寡核苷酸分子量大、親水性強且帶負電荷，其未經修飾難以透過細胞膜和血腦屏障；同時，寡核苷酸也存在易被核酸酶降級、穩定性差等問題，其遞送問題成為了限制寡核苷酸藥物開發的較大問題。而目前已熟知的脂質體遞送系統和GalNAc遞送系統都是靶向肝臟組織，因此，科學家們將目光聚焦在了另一種抗體偶聯藥物——寡核苷酸偶聯抗體（Antibody Oligonucleotide Conjugates, AOC）藥物，有望解決寡核苷酸藥物的靶向性問題！

寡核苷酸偶聯抗體藥物簡介

寡核苷酸偶聯抗體（Antibody Oligonucleotide Conjugates, AOC）是寡核苷酸通過定點或非定點偶聯在特定靶向性抗體或抗體片段上的一類偶聯抗體藥物，類似于抗體偶聯藥物（Antibody Drug Conjugates, ADC）。AOC通過將單抗和寡核苷酸偶聯，同時具有寡核苷酸藥物的精準性和抗體大分子的特異性等兩大優點，具有重要意義。

利用抗體藥物的特異性作用，解決寡核苷酸藥物的靶向問題，使小核酸藥物能進入細胞內，靶向mRNA；

利用抗體藥物的穩定性結構，提高寡核苷酸的穩定性；

最終促進寡核苷酸藥物安全、有效、選擇性地治療疾病等。

與payload為小分子的ADC藥物相比，AOC藥物有更多的寡核苷酸和抗體的偶聯方式。偶聯方式會影響寡核苷酸藥物的釋放進而影響藥效。目前常見的偶聯方式可分為無連接子偶聯方法和連接子偶聯方法。前者不需要雙特異性連接子作為將靶抗體連接到寡核苷酸上的粘合劑，涉及對靶抗體結構的工程設計，以提供用于有效載荷ONs順序偶聯的特定生化處理；后者無需簡單地修飾抗體，可以直接從天然IgG制備精確的AOC，而不需要額外的工程，其中Fc結合肽（FcBPs）是用于抗體識別的最guang泛使用的基序。這些肽能夠特異性識別IgG的Fc片段。

不同的偶聯方式具有不同的特點。

因此，寡核苷酸偶聯抗體藥物兼具寡核苷酸、抗體及偶聯方式多方面，具有不同的藥代動力學特點！

寡核苷酸偶聯抗體藥物藥代動力學研究策略

寡核苷酸偶聯抗體藥物由寡核苷酸、抗體和連接形式三部分組成，因此，體外藥代動力學研究需同時兼顧抗體本身、連接方式及寡核苷酸。

在藥物開發初期，寡核苷酸由于其特殊結構，擁有分子量大、極性大、較高負電荷等特性，與傳統小分子藥物不同，且寡核苷酸主要通過核酸外切酶或核酸內切酶降解為小的肽片段，血漿或血清內含有多種水解酶類，所以在藥物開發初期對AOC及解離下的含寡核苷酸藥物的部分進行血漿/血清穩定性研究是非常必要的。此外，值得注意的是偶聯方式會直接影響AOC藥物偶聯寡核苷酸藥物在細胞內溶酶體的釋放，這是影響AOC藥物藥效的關鍵，并且不同偶聯方式的AOC也需要相應的生物分析方法進行藥代動力學研究。作為ADC的一類，AOC內的抗體起到靶向性作用，所以測試抗體的穩定性也極為重要。通常，對AOC藥物開發需同時進行體外、體內共同驗證。

早期AOC藥物體外研究模型可建議如下：

盡管目前AOC藥物大部分以體內驗證為主，但體外檢測也是藥物開發前期進行結構設計及藥物篩選的關鍵步驟！因此，合適的生物分析平臺對于藥物篩選具有重要意義，AOC藥物研究一般需同時兼顧LBA平臺、LC-MS平臺及qPCR平臺。

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參考文獻：

[1] 藥明康德，《藥物代謝與動力學：前沿、策略與應用實例》。

[2] 藥明康德DMPK公眾號。

[3] 小藥說藥公眾號。

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