島津企業管理（中國）有限公司
HS-GC-MS 檢測原料藥厄貝沙坦中 N- 亞硝基二甲胺和 N- 亞硝基二乙胺
檢測樣品：原料藥
檢測項目：含量測定
方案概述：本文利用島津公司GCMS-QP2020NX氣相色譜-質譜聯用儀結合HS-20頂空進樣器，建立了原料藥厄貝沙坦中N-亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺的同時測定方法。
根據世界衛生組織癌癥研究機構致癌物清單 [1]，N- 亞 硝 胺 二 甲 胺（N-Nitrosodimethylamine, NDMA）和 N- 亞硝胺二乙胺（N-Nitrosodiethylamine, NDEA）均屬于 2A 類致癌物質，在 ICH M7 指南中明確該類化合物具有較高致癌性，對實驗動物致癌性證據充分。
2018 年 7 月，歐盟藥品管理局報道在其對浙江某企業含有纈沙坦原料藥的藥物抽查匯總發現了雜質 NDMA，其平均含量達 66.5ppm，超過歐盟標準 0.3ppm。[2] 隨后已有包括美國，加拿大，挪威，德國等 22 個國家召回共 2300 批該企業的含有沙坦類原料藥的降壓藥。
相關藥企沙坦原料藥中的 NDMA 經推斷疑似來源于藥物合成過程中使用的溶劑 N,N- 二甲基甲酰胺（DMF）與亞硝酸鈉在酸性條件下反應產生的微量副產物，即 NDMA。由于通用工藝原因，厄貝沙坦和氯沙坦等沙坦類藥物中也相繼發現了 NDMA 和 NDEA 雜質的存在。
為確保藥物產品質量，控制潛在風險，很多制藥公司已經將 NDMA 和 NDEA 納入沙坦類原料藥內控質量標準中。
本文參考現行《中國藥典》纈沙坦國家標準修訂稿公示（第二次）中 N- 亞硝基二甲胺和 N- 亞硝基二乙胺檢查法和美國 FDA 直接進樣方法（Combined direct injection N-Nitrosodimethylamine (NDMA) and N-Nitrosodiethylamine (NDEA) impurity assay by GC/MS）和 頂 空 進 樣 方 法（Combined N-Nitrosodimetylamine (NDMA) and N-Nitrosodiethylamine (NDEA) impurity assay by GC/MS-Headspace），建立了厄貝沙坦中 N- 亞硝基二甲胺和 N- 亞硝基二乙胺的檢測方法。本方法檢出限低，重現性好，頂空進樣可明顯降低高濃度樣品直接進樣對色譜氣化室的污染，可
以為沙坦類原料藥中基因毒性雜質的檢測提供參考。
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