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藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則
閱讀：16823發布時間：2009-4-7
藥包材與藥物相容性試驗
藥品是一種特殊商品。藥品的質量廣受政府、制藥企業和患者的密切關注。而藥品的包裝卻并不被一般人所關注。殊不知，藥品包裝用材 料、容器（簡稱藥包材，下同）伴隨藥品從生產到銷售的全過程，如果包裝材料和形式選用不當，可能會導致zui穩定的藥物處方失效，甚 至對人體產生嚴重的副作用。據報道，包裝在聚氯乙烯輸液袋中的安定注射液，60%的藥物活性成分被包裝材料所吸附，其療效受到嚴 重影響；用薄的聚乙烯軟管包裝軟膏制劑，會使膏體變硬、變色，無法正常使用。因此，選擇合適的藥包材是制藥工業一項很重要的工作 。
選擇合適的藥包材，就要進行藥包材與藥物的相容性試驗--這是一種評價藥包材性能優劣的有效方法。
試驗目的：選擇合適的藥包材
直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是在藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的，如氣霧劑。藥包材的 配方、組成，所選擇的原、輔料及生產工藝的不同，都會對藥品質量產生影響。不恰當的包裝材料會引發藥物活性成分的遷移、吸附甚至 使其發生化學反應，導致藥物失效，有的還會使藥物對人體產生嚴重的副作用。因此，國家藥品監督管理局專門發布了《藥品包裝用材料 容器管理辦法》（暫行）和《藥品包裝、標簽和說明書管理規定》（暫行），以規范藥品的包裝，從而保證人民用藥的安全有效。
那么，如何為藥品選擇合適的藥包材呢？
在為藥品選擇包裝容器（材料）之前，首先必須檢驗這種容器（材料）是否適用于預期用途：必須充分評價其對藥物穩定性的影響， 評定其在長期貯存過程中，在不同的溫度、濕度、光照等環境條件下，在運輸使用過程中與藥物的接觸反應、對藥物的吸附等情況，以及 容器（材料）本身的物理、化學、生物惰性和其對藥物的保護效果，即進行藥包材與藥物的相容性試驗。
一套完整的藥包材與藥物相容性試驗，應該充分考慮包裝材料和包裝形式對藥物的影響，并制定一個良好的試驗計劃。
一般來說，玻璃制品容器常用于注射劑、輸液、片劑和膠囊的包裝。使用前應注意考察如下幾點：玻璃中堿性離子的釋放會導致藥液 ｐＨ值改變，蛋白質和多肽藥物易被玻璃吸附，光線透過玻璃會使藥物分解，玻璃脫片會改變藥物澄明度，玻璃容器制備不良時，還會產生熔封針孔、瓶口歪斜、密封性差等問題。
塑料常用于片劑、膠囊劑、注射劑和滴眼劑的包裝。考察要點有：水蒸氣、氧氣的滲入，水分、揮發性藥物的透出，油溶性藥物、抑 菌劑等向塑料（尤其是ＰＶＣ）的轉移，一些溶劑與塑料的相互作用等。
橡膠通常作為容器的塞和墊圈。由于橡膠的配方復雜，含有多種添加物，所以應重點考察各種添加物的溶出對藥物的作用，橡膠對藥 物的吸附以及填充材料在藥液中的脫落。此外，在做注射劑、粉針和輸液的穩定性試驗時，瓶子應側放、倒放，使藥液能充分接觸橡膠塞 。
金屬常用于軟膏劑、氣霧劑、片劑的包裝等，要重點考察金屬被藥物的腐蝕情況，金屬離子對藥物穩定性的影響，以及金屬上保護膜 的完整性等。
由于塑料容器和瓶塞的吸附，或者溶媒的蒸發，藥品的味和色會隨時間發生變化，濃度增加，甚至會發生化學變化。所以，把成品貯 存在上市包裝的容器中，直到失效為止，這點十分重要，在試驗時要充分予以考慮。
大多數口服液體包裝在棕色或硬質玻璃容器中，并帶有塑料或金屬瓶蓋。玻璃在口服液體制劑的ｐＨ值范圍內是惰性的，但瓶蓋和襯 墊不一定是惰性的。塑料蓋與某些液體藥物接觸可能發生應力破裂，金屬蓋在某些條件下可能會被腐蝕。因此在實驗時，還應考慮容器的 不同位置（倒置或側放）對實驗結果的影響。
此外，在進行藥包材與藥物相容性評價時，必須使用與藥品生產時基本相同的扭矩來蓋瓶蓋。這是因為，瓶蓋和容器之間的密封程度 ，取決于瓶蓋和容器的幾何形狀、制造材料、瓶蓋襯墊性質及瓶蓋上的緊密程度。而扭矩是用來衡量旋緊或打開容器旋轉力的量度，應視 作螺紋包裝的組成部分，這對液體藥物制劑具有重要意義。因為瓶蓋密封不嚴會使藥品中的揮發性成分損失，或者導致產品從容器中泄漏 。而過分緊密又會使瓶塞變形或破碎，患者用藥時難以打開瓶蓋，這對用于老年患者的藥物包裝尤其重要。
試驗原則：藥品和藥包材的相容性
在選擇藥包材時，應首先考慮其對藥品的保護功能，然后考慮材料、容器的特點和性能，包括化學、物理學、生物學、形態學等性能 。藥包材應具有良好的化學穩定性，較低的遷移性，阻氧，阻水，抗沖擊，無生物意義上的活性，微生物數在控制范圍內，與其它包裝物 有良好的配合性，適合于自動化包裝設備。此外，在進行評價之前，藥包材與藥物還應分別符合相應的標準。進行藥包材與藥物相容性試 驗主要應考慮以下幾個方面：
１．形成包裝單元時，各包裝物應有良好的配合性，如玻璃制輸液包裝中的鋁蓋、膠塞、瓶三者的配合。
２．包裝單元形成時，能適合特定的包裝設備。
３．包裝中的藥物，能通過藥物穩定性試驗的所有項目（可參見《中國藥典》２０００年版二部附錄中各種制劑的重點考察項目）。
４．藥包材根據生產工藝要求耐受特殊處理的能力。
５．同一包裝單元中，至末次要保證使用藥物一致（該項目主要考察包裝形式的影響）。
６．對惡劣運輸、不同貯存環境的抵抗能力。
所有試驗都應根據具體的包裝形式和藥物設計試驗方案，并按《藥品非臨床研究質量管理規范》（ＧＬＰ）進行，所有樣品都應為上市包裝。
專家呼吁：盡快出臺試驗評價方法
藥包材與藥物相容性試驗是在一個可控的環境內，選擇一個實驗模型，考察藥用包裝材料與藥物是否會發生相互的或單方面的遷移、 變質，從而證實在藥品的整個使用有效期內，包裝容器中的藥物能夠保持安全性、有效性、均一性，純度能夠受到控制。
因此，藥用包裝材料生產企業必須充分保證所提供產品的安全性、有效性；藥品生產企業選擇藥包材既要考慮到藥包材的保護功能， 也要兼顧藥包材與藥品的相容性。當有以下情況出現時，應進行藥包材與藥品的相容性試驗：
１．藥包材、藥物的來源改變或變更時；
２．藥包材、藥物的生產技術條件、生產工藝改變時；
３．藥包材的配方、工藝、初級原料變動有可能影響藥物的功能時；
４．在藥物的有效期內，有現象表明藥物的性能發生變化時；
５．藥物的用途增加或改變時；
６．藥包材應與新藥一并審批時；
７．經長期使用，發現藥包材對特定藥物產生不良后果時。
藥包材與藥物相容性試驗的內容，除了應按《中國藥典》２０００年版附錄中藥物穩定性試驗指導性原則，進行重點項目的考察以外 ，還要把藥包材作為一種特殊使用的包裝材料，考察其對藥品的功效是否具有足夠的保護功能，能否體現較低的毒性。尤其在為特定的藥 物選擇藥包材的適宜形式之前，必須充分評價這些材料（形式）對藥物穩定性的影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同的環境條件下 ，藥包材對藥物的保護功能。
對常用的藥包材進行相容性試驗時，根據材料的不同，所應考察的項目也不相同。主要項目如下：
玻璃：堿性離子的釋放性、不溶性微粒（含脫片試驗）、藥物與添加劑的被吸附性、有色玻璃的避光性、有害金屬元素（鉛、砷、鎘 ）等。
橡膠：溶出物、對藥物的吸附性、化學反應性、不溶性微粒等。
金屬：被腐蝕性、金屬離子向藥物制劑中的釋放性、金屬覆蓋層是否有足夠的惰性等。
塑料：塑料對氧氣和水蒸氣的雙向穿透性、溶出性、對藥物的吸附性、擴散性、化學反應性、特定塑料中的有害物質等。
除此以外，藥包材與藥物相容性試驗還應注意的問題有：容器間的匹配，溫、濕度變化，貯存溫度、不同氣候帶的影響，抗微生 物生長的情況，致熱物質的情況，降解或分解產物等。
藥包材與藥物相容性試驗的評價工作，對我國醫藥工業還是一個新課題，許多藥物生產企業、藥包材生產企業對此問題認識不足，選 擇和生產藥包材也還停滯在模仿階段，自主開發的藥包材幾乎沒有，國產藥包材的質量與進口產品存在著一定的差距。目前，我國制藥企 業還不能有效地評價藥包材的性能，這在一定程度上限制了國內藥物制劑水平的提高和拓展國外市場的能力。
除此以外，生產和使用國外早已淘汰的藥包材（如天然橡膠瓶座）的現象還大量存在。積極開展藥包材與藥物相容性試驗的評價工作 ，將有利于這類產品盡快退出市場。因此，業內專家呼吁：藥包材與藥物相容性試驗的評價方法應盡早出臺，并使之廣泛應用于藥物的研 制和生產過程中，以促進我國的藥物制劑生產水平、藥包材的生產水平與接軌，讓老百姓用上安全、有效的藥物。
藥包材：指直接接觸藥品且直接使用或清洗后使用的、可能會影響藥物質量的包裝材料和容器。
藥包材與藥物相容性：指一種或一種以上藥包材與藥物的相互作用、相互適應性。
選擇合適的藥包材，就要進行藥包材與藥物的相容性試驗--這是一種評價藥包材性能優劣的有效方法。
試驗目的：選擇合適的藥包材
直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是在藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的，如氣霧劑。藥包材的 配方、組成，所選擇的原、輔料及生產工藝的不同，都會對藥品質量產生影響。不恰當的包裝材料會引發藥物活性成分的遷移、吸附甚至 使其發生化學反應，導致藥物失效，有的還會使藥物對人體產生嚴重的副作用。因此，國家藥品監督管理局專門發布了《藥品包裝用材料 容器管理辦法》（暫行）和《藥品包裝、標簽和說明書管理規定》（暫行），以規范藥品的包裝，從而保證人民用藥的安全有效。
那么，如何為藥品選擇合適的藥包材呢？
在為藥品選擇包裝容器（材料）之前，首先必須檢驗這種容器（材料）是否適用于預期用途：必須充分評價其對藥物穩定性的影響， 評定其在長期貯存過程中，在不同的溫度、濕度、光照等環境條件下，在運輸使用過程中與藥物的接觸反應、對藥物的吸附等情況，以及 容器（材料）本身的物理、化學、生物惰性和其對藥物的保護效果，即進行藥包材與藥物的相容性試驗。
一套完整的藥包材與藥物相容性試驗，應該充分考慮包裝材料和包裝形式對藥物的影響，并制定一個良好的試驗計劃。
一般來說，玻璃制品容器常用于注射劑、輸液、片劑和膠囊的包裝。使用前應注意考察如下幾點：玻璃中堿性離子的釋放會導致藥液 ｐＨ值改變，蛋白質和多肽藥物易被玻璃吸附，光線透過玻璃會使藥物分解，玻璃脫片會改變藥物澄明度，玻璃容器制備不良時，還會產生熔封針孔、瓶口歪斜、密封性差等問題。
塑料常用于片劑、膠囊劑、注射劑和滴眼劑的包裝。考察要點有：水蒸氣、氧氣的滲入，水分、揮發性藥物的透出，油溶性藥物、抑 菌劑等向塑料（尤其是ＰＶＣ）的轉移，一些溶劑與塑料的相互作用等。
橡膠通常作為容器的塞和墊圈。由于橡膠的配方復雜，含有多種添加物，所以應重點考察各種添加物的溶出對藥物的作用，橡膠對藥 物的吸附以及填充材料在藥液中的脫落。此外，在做注射劑、粉針和輸液的穩定性試驗時，瓶子應側放、倒放，使藥液能充分接觸橡膠塞 。
金屬常用于軟膏劑、氣霧劑、片劑的包裝等，要重點考察金屬被藥物的腐蝕情況，金屬離子對藥物穩定性的影響，以及金屬上保護膜 的完整性等。
由于塑料容器和瓶塞的吸附，或者溶媒的蒸發，藥品的味和色會隨時間發生變化，濃度增加，甚至會發生化學變化。所以，把成品貯 存在上市包裝的容器中，直到失效為止，這點十分重要，在試驗時要充分予以考慮。
大多數口服液體包裝在棕色或硬質玻璃容器中，并帶有塑料或金屬瓶蓋。玻璃在口服液體制劑的ｐＨ值范圍內是惰性的，但瓶蓋和襯 墊不一定是惰性的。塑料蓋與某些液體藥物接觸可能發生應力破裂，金屬蓋在某些條件下可能會被腐蝕。因此在實驗時，還應考慮容器的 不同位置（倒置或側放）對實驗結果的影響。
此外，在進行藥包材與藥物相容性評價時，必須使用與藥品生產時基本相同的扭矩來蓋瓶蓋。這是因為，瓶蓋和容器之間的密封程度 ，取決于瓶蓋和容器的幾何形狀、制造材料、瓶蓋襯墊性質及瓶蓋上的緊密程度。而扭矩是用來衡量旋緊或打開容器旋轉力的量度，應視 作螺紋包裝的組成部分，這對液體藥物制劑具有重要意義。因為瓶蓋密封不嚴會使藥品中的揮發性成分損失，或者導致產品從容器中泄漏 。而過分緊密又會使瓶塞變形或破碎，患者用藥時難以打開瓶蓋，這對用于老年患者的藥物包裝尤其重要。
試驗原則：藥品和藥包材的相容性
在選擇藥包材時，應首先考慮其對藥品的保護功能，然后考慮材料、容器的特點和性能，包括化學、物理學、生物學、形態學等性能 。藥包材應具有良好的化學穩定性，較低的遷移性，阻氧，阻水，抗沖擊，無生物意義上的活性，微生物數在控制范圍內，與其它包裝物 有良好的配合性，適合于自動化包裝設備。此外，在進行評價之前，藥包材與藥物還應分別符合相應的標準。進行藥包材與藥物相容性試 驗主要應考慮以下幾個方面：
１．形成包裝單元時，各包裝物應有良好的配合性，如玻璃制輸液包裝中的鋁蓋、膠塞、瓶三者的配合。
２．包裝單元形成時，能適合特定的包裝設備。
３．包裝中的藥物，能通過藥物穩定性試驗的所有項目（可參見《中國藥典》２０００年版二部附錄中各種制劑的重點考察項目）。
４．藥包材根據生產工藝要求耐受特殊處理的能力。
５．同一包裝單元中，至末次要保證使用藥物一致（該項目主要考察包裝形式的影響）。
６．對惡劣運輸、不同貯存環境的抵抗能力。
所有試驗都應根據具體的包裝形式和藥物設計試驗方案，并按《藥品非臨床研究質量管理規范》（ＧＬＰ）進行，所有樣品都應為上市包裝。
專家呼吁：盡快出臺試驗評價方法
藥包材與藥物相容性試驗是在一個可控的環境內，選擇一個實驗模型，考察藥用包裝材料與藥物是否會發生相互的或單方面的遷移、 變質，從而證實在藥品的整個使用有效期內，包裝容器中的藥物能夠保持安全性、有效性、均一性，純度能夠受到控制。
因此，藥用包裝材料生產企業必須充分保證所提供產品的安全性、有效性；藥品生產企業選擇藥包材既要考慮到藥包材的保護功能， 也要兼顧藥包材與藥品的相容性。當有以下情況出現時，應進行藥包材與藥品的相容性試驗：
１．藥包材、藥物的來源改變或變更時；
２．藥包材、藥物的生產技術條件、生產工藝改變時；
３．藥包材的配方、工藝、初級原料變動有可能影響藥物的功能時；
４．在藥物的有效期內，有現象表明藥物的性能發生變化時；
５．藥物的用途增加或改變時；
６．藥包材應與新藥一并審批時；
７．經長期使用，發現藥包材對特定藥物產生不良后果時。
藥包材與藥物相容性試驗的內容，除了應按《中國藥典》２０００年版附錄中藥物穩定性試驗指導性原則，進行重點項目的考察以外 ，還要把藥包材作為一種特殊使用的包裝材料，考察其對藥品的功效是否具有足夠的保護功能，能否體現較低的毒性。尤其在為特定的藥 物選擇藥包材的適宜形式之前，必須充分評價這些材料（形式）對藥物穩定性的影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同的環境條件下 ，藥包材對藥物的保護功能。
對常用的藥包材進行相容性試驗時，根據材料的不同，所應考察的項目也不相同。主要項目如下：
玻璃：堿性離子的釋放性、不溶性微粒（含脫片試驗）、藥物與添加劑的被吸附性、有色玻璃的避光性、有害金屬元素（鉛、砷、鎘 ）等。
橡膠：溶出物、對藥物的吸附性、化學反應性、不溶性微粒等。
金屬：被腐蝕性、金屬離子向藥物制劑中的釋放性、金屬覆蓋層是否有足夠的惰性等。
塑料：塑料對氧氣和水蒸氣的雙向穿透性、溶出性、對藥物的吸附性、擴散性、化學反應性、特定塑料中的有害物質等。
除此以外，藥包材與藥物相容性試驗還應注意的問題有：容器間的匹配，溫、濕度變化，貯存溫度、不同氣候帶的影響，抗微生 物生長的情況，致熱物質的情況，降解或分解產物等。
藥包材與藥物相容性試驗的評價工作，對我國醫藥工業還是一個新課題，許多藥物生產企業、藥包材生產企業對此問題認識不足，選 擇和生產藥包材也還停滯在模仿階段，自主開發的藥包材幾乎沒有，國產藥包材的質量與進口產品存在著一定的差距。目前，我國制藥企 業還不能有效地評價藥包材的性能，這在一定程度上限制了國內藥物制劑水平的提高和拓展國外市場的能力。
除此以外，生產和使用國外早已淘汰的藥包材（如天然橡膠瓶座）的現象還大量存在。積極開展藥包材與藥物相容性試驗的評價工作 ，將有利于這類產品盡快退出市場。因此，業內專家呼吁：藥包材與藥物相容性試驗的評價方法應盡早出臺，并使之廣泛應用于藥物的研 制和生產過程中，以促進我國的藥物制劑生產水平、藥包材的生產水平與接軌，讓老百姓用上安全、有效的藥物。
藥包材：指直接接觸藥品且直接使用或清洗后使用的、可能會影響藥物質量的包裝材料和容器。
藥包材與藥物相容性：指一種或一種以上藥包材與藥物的相互作用、相互適應性。
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