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中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則
閱讀：7940發布時間：2009-4-7
中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則
目 錄
一、概述···························1
二、穩定性研究實驗設計··············2
（一）樣品的批次和規模·········2
（二）包裝及放置條件·············2
（三）考察時間點·····················2
（四）考察項目····················3
（五）分析方法························3
三、穩定性研究實驗方法·············3
（一）影響因素試驗···············3
1、高溫試驗·····························3
2、高濕試驗·····························4
3、光照試驗····························4
（二）加速試驗·······················4
（三）長期試驗························5
（四）藥品上市后的穩定性研究······5
四、穩定性研究要求與結果評價···········5
（一）穩定性研究要求·····················5
1、新藥························5
2、已有國家標準藥品···········6
3、其他····························6
（二）穩定性研究結果評價·········7
1、貯存條件的確定··················7
2、包裝材料/容器的確定············7
3、有效期的確定·················7
五、名詞解釋············8
六、參考文獻···········8
七、著者···················8
八、附錄···················8
穩定性研究報告的一般內容
一、概述
中藥、天然藥物的穩定性是指中藥、天然藥物（原料或制劑）的化學、物理及生物學特性發生變化的程度。通過穩定性試驗，考察中藥、天然藥物在不同環境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時間變化的規律，以認識和預測藥品的穩定趨勢，為藥品生產、包裝、貯存、運輸條件的確定和有效期的建立提供科學依據。穩定性研究是評價藥品質量的主要內容之一，在藥品的研究、開發和注冊管理中占有重要地位。為此起草了中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則。
根據研究目的和條件的不同，穩定性研究內容可分為影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。
影響因素試驗是在劇烈條件下探討藥物的穩定性、了解影響其穩定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設計、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關物質的控制提供依據。并為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供參考。
加速試驗是在加速條件下進行的穩定性試驗，其目的是在較短的時間內，了解原料或制劑的化學、物理和生物學方面的變化，為制劑設計、質量評價和包裝、運輸、貯存條件等提供試驗依據，并初步預測樣品的穩定性。
長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行的穩定性試驗，為制訂藥物的有效期提供依據。
此外，有些藥物制劑還應考察使用過程中的穩定性。
穩定性研究具有階段性特點，不同階段具有不同的目的。一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開發的全過程，在藥品上市后還要繼續進行穩定性研究。
本指導原則所涉及的僅為中藥、天然藥物注冊進行穩定性研究的一般性原則，具體的試驗設計和評價應遵循具體問題具體分析的原則。
二、穩定性研究實驗設計
穩定性研究實驗設計應根據不同的研究目的，結合原料藥的理化性質、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。
（一）樣品的批次和規模
影響因素試驗可采用一批小試規模樣品進行；加速試驗和長期試驗應采用3批中試以上規模樣品進行。
（二）包裝及放置條件
加速試驗和長期試驗所用包裝材料和封裝條件應與擬上市包裝一致。
穩定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照等條件下進行，這些放置條件的設置應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環境因素。
穩定性研究中所用控溫、控濕、光照等設備應能較好地對試驗要求的環境條件進行控制和監測，如應能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，照度±500lx等，并能對真實溫度、濕度與照度進行監測。
（三）考察時間點
穩定性研究中需要設置多個時間點?？疾鞎r間點的設置應基于對藥品理化性質的認識、穩定性變化趨勢而設置。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設置要考慮藥品的穩定特性和劑型特點。對某些環境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間點。
（四）考察項目
一般情況下，考察項目可分為物理、化學和生物學等幾個方面。
穩定性研究的考察項目（或指標）應根據所含成份和/或制劑特性、質量要求設置，應選擇在藥品保存期間易于變化，可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地評價藥品的穩定性。一般以質量標準及中國藥典制劑通則中與穩定性相關的指標為考察項目，必要時，應超出質量標準的范圍選擇穩定性考察指標。
有效成份及其制劑應考察有關物質的變化。
有效部位及其制劑應關注其同類成份中各成份的變化。
復方制劑應注意考察項目的選擇，注意試驗中信息量的采集和分析。為了確定藥物的穩定性，對同批次不同取樣時間點及不同批次樣品所含成份的一致性進行比較研究，是有意義的。
（五）分析方法
穩定性試驗研究應采用專屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法，并對方法進行驗證，以保證穩定性檢測結果的可靠性。
三、穩定性研究實驗方法
（一）影響因素試驗
影響因素試驗一般包括高溫、高濕、強光照射試驗。將原料置適宜的容器中（如稱量瓶或培養皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進行試驗。對于固體制劑產品，采用除去內包裝的zui小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進行。如試驗結果不明確，應加試2個批號的樣品。
1.高溫試驗
供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測。與0天比較，若供試品發生顯著變化，則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化，則不必進行40℃試驗。
2.高濕試驗
供試品置恒濕設備中，于25℃、RH92.5％±5％條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重等。若吸濕增重在5%以上，則應在25℃、RH75％±5％下同法進行試驗；若吸濕增重在5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。
恒濕條件可以通過恒溫恒濕箱或在密閉容器中放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％）。
對水性的液體制劑，可不進行此項試驗。
3.強光照射試驗
供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測。試驗中應注意控制溫度，與室溫保持一致,并注意觀察供試品的外觀變化。
此外，根據藥物的性質必要時應設計其他試驗，探討pH值、氧及其他條件（如冷凍等）對藥物穩定性的影響。
（二）加速試驗
加速試驗一般應在40℃±2℃、RH75％±5％條件下進行試驗，在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測。若供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化，則應在中間條件下，即在30℃±2℃、RH65％±5％條件下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，RH64.8％）進行試驗。
對采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射液等的穩定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的液體制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應在40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進行。
對膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的條件進行試驗。
對溫度敏感藥物（需在4-8℃冷藏保存）的加速試驗可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。
（三）長期試驗
長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行的穩定性試驗，建議在25℃±2℃、RH60％±10％條件下，分別于0、3、6、9、12、18個月取樣檢測，也可在常溫條件下進行。對溫度特別敏感藥物的長期試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗，取樣時間點同上。
（四）藥品上市后的穩定性考察
藥品注冊申請單位應在藥品獲準生產上市后，采用實際生產規模的藥品進行留樣觀察，以考察上市藥品的穩定性。根據考察結果，對包裝、貯存條件進行進一步的確認或改進，并進一步確定有效期。
四、穩定性研究要求與結果評價
（一）穩定性研究要求
穩定性研究的內容應根據注冊申請的分類以及藥品的具體情況，圍繞穩定性研究的目的（如確定處方工藝、包裝材料、貯存條件和制定有效期），進行設計和開展工作。
1.新藥
對于申報臨床研究的新藥，應提供符合臨床研究要求的穩定性研究資料，一般情況下，應提供至少6個月的長期試驗考察資料和6個月的加速試驗資料。有效成份及其制劑還需提供影響因素試驗資料。
對于申請生產的新藥，應提供全部已完成的長期試驗數據，一般情況下，應包括加速試驗6個月和長期試驗18個月以上的研究數據，以確定申報注冊藥品的實際有效期。
2.已有國家標準藥品
已有國家標準品種的注冊申請，一般情況下，應提供6個月的加速試驗和長期試驗資料。有關研究可參考“申請生產已有國家標準中藥、天然藥物質量控制研究的指導原則”。
3.其他
藥品在獲得上市批準后，可能會因各種原因而申請改變制備工藝、處方組成、規格、包裝材料等，原則上應進行相應的穩定性研究，以考察變更后藥品的穩定性趨勢。必要時應與變更前的穩定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性，確認變更后藥品的包裝、貯存條件和有效期。
以下是部分補充申請及其相應穩定性資料的要求。
（1） 改變生產工藝
應提供6個月加速試驗及長期試驗資料。
（2） 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料
應提供6個月加速試驗及長期試驗資料。
（3） 變更藥品規格
一般情況下，應提供6個月的加速試驗及長期試驗資料，并與原規格藥品的穩定性資料進行對比。
如果僅為裝量規格的改變，不變更處方工藝、包裝材料，應進行穩定性分析，酌情進行穩定性研究。一般的，有效期可參照原裝量規格藥品有效期執行。
（4） 變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器
一般情況下，應提供變更前后兩種包裝材料或者容器中藥品的在不同包裝條件下的6個月加速試驗及長期試驗資料，以考察包裝材料的改變對藥品質量的影響。
（5） 其他內容的補充申請
對于其他內容的補充申請，如申請進行的變更可能會影響藥品質量，并影響藥品的穩定性，應提供穩定性研究資料，根據研究結果分析變更對藥品穩定性的影響。
（二）穩定性研究結果評價
藥品穩定性的評價是對有關試驗（如影響因素、加速試驗、長期試驗）的結果進行的系統分析和判斷。其相關檢測結果不應有明顯變化。
1.貯存條件的確定
新藥應綜合加速試驗和長期試驗的結果，同時結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按照規范術語描述。
已有國家標準藥品的貯存條件，應根據所進行的穩定性研究結果，并參考已上市同品種的國家標準確定。
2.包裝材料/容器的確定
一般先根據影響因素試驗結果，初步確定包裝材料或容器，結合穩定性研究結果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。
3.有效期的確定
藥品的有效期應根據加速試驗和長期試驗的結果分析確定，一般情況下，以長期試驗的結果為依據，取長期試驗中與0月數據相比無明顯改變的zui長時間點為有效期。
五、名詞解釋
原料系指提取物，或從中藥、天然藥物中提取的有效成份、有效部位，還包括中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑中的化學原料藥。此處不包括中藥材或中藥飲片。
有效期系指一段時間內，市售包裝藥品在規定的貯存條件下放置，藥品的質量穩定并符合注冊質量標準。
六、主要參考文獻
1.國家藥典委員會.原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則,見《中國藥典》2005年版二部.北京：化學工業出版社，2005：附錄176
2.國家食品藥品監督管理局注冊司.化學藥物穩定性研究的技術指導原則.2005
3.國家藥品監督管理局.中藥新藥質量穩定性研究的技術要求，見《中藥新藥研究的技術要求》.1999
七、著者
《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》課題研究組
八、附錄
穩定性研究報告的一般內容
穩定性研究部分的申報資料應包括以下內容：
1.供試藥品的品名、規格、劑型、批號、批產量、生產者、生產日期和試驗開始時間。并應說明原料藥的來源和執行標準。
2.穩定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕度、容器等。應明確包裝/密封系統的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。
3.穩定性研究中各質量檢測方法和指標的限度要求。
4.在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數據，一般應以表格的方式提交，并附相應的圖譜。
5.檢測的結果應如實申報，不宜采用“符合要求”等表述。檢測結果應該用每個制劑單位含有有效成份的量（或有效成份標示量的百分數），如μg，mg，g等表述，并給出其與0月檢測結果比較的變化率。如果在某個時間點進行了多次檢測，應提供所有的檢測結果及其相對標準偏差（RSD）。
6.應對試驗結果進行分析并得出初步的結論。
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