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                    晚期糖基化終末產(chǎn)物含量檢測研究意義

1 AGEs的形成及消除過程 
　　AGEs是以蛋白質(zhì)、脂肪及核酸的氨基和還原糖(葡萄糖、果糖、戊糖等)為原料,在生理環(huán)境中發(fā)生非酶催化反應(yīng),的穩(wěn)定的共價化合物。該反應(yīng)又稱為Maillard反應(yīng)。其具體形成過程如下:①大分子末端的還原性氨基與葡萄糖等還原糖分子中的醛基進行加成形成可逆的Schiff bases,反應(yīng)迅速且高度可逆。形成的Schiff bases的數(shù)量主要取決于葡萄糖的濃度,當葡萄糖被清除、濃度下降時,Schiff bases將在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生逆轉(zhuǎn);②經(jīng)數(shù)天后,不穩(wěn)定的Schiff bases逐漸發(fā)生Amadori重排反應(yīng)并形成相對穩(wěn)定的醛胺類產(chǎn)物,此過程發(fā)生得較為緩慢,但快于其逆反應(yīng),因此Amadori產(chǎn)物能在蛋白質(zhì)上積聚,并在數(shù)周內(nèi)達到平衡。Amadori產(chǎn)物的數(shù)量與葡萄糖的濃度相關(guān)。上述兩過程的產(chǎn)物統(tǒng)稱為早期糖基化產(chǎn)物;③Amadori產(chǎn)物再經(jīng)過一系列脫水和重排反應(yīng)產(chǎn)生高度活性的羰基化合物,例如α-乙二酸,3-脫氧葡萄糖醛酮和丙酮醛等。其能同蛋白質(zhì)的自由氨基反應(yīng)AGEs。的AGEs能夠跟相鄰蛋白上游離的氨基以共價鍵結(jié)合形成AGEs交聯(lián)結(jié)構(gòu)。AGEs及其蛋白加成產(chǎn)物是很穩(wěn)定且不可逆的。另外在巨噬細胞、系膜細胞、內(nèi)皮細胞等許多細胞表面有AGEs的受體RAGE,可以與AGEs結(jié)合形成AGE-RAGE,從而激活細胞內(nèi)信號途徑,啟動細胞內(nèi)一系列反應(yīng)。單核巨噬細胞可以攝取AGEs將其降解為AGEs多肽,該過程可能是通過非特異性結(jié)合后的內(nèi)吞方式進行的,單核細胞還可以通過分泌細胞因子激活細胞外溶蛋白系統(tǒng)。因此血漿中的AGEs通常以AGEs多肽的形式存在,降解形成的AGEs多肽正常情況下主要依靠腎臟清除[1]。 
　　2 AGEs對機體的影響 
　　AGEs在體內(nèi)的積聚引發(fā)糖尿病的各種并發(fā)癥。血管的基質(zhì)成分膠原蛋白糖基化并交聯(lián);LDL與AGEs形成AGEs-LDL后,LDL的清除受障礙,體內(nèi)脂質(zhì)增加;內(nèi)皮下單核細胞受體與AGEs結(jié)合,單核細胞分泌細胞因子都會增加血管粥樣硬化發(fā)生的機會。正常情況下,單核巨噬系統(tǒng)通過內(nèi)吞方式清除作為衰老標志的糖基化結(jié)構(gòu)并分泌細胞因子刺激新基質(zhì)合成,糖尿病及腎衰時,體內(nèi)AGEs含量*,生長因子的分泌過度,就會造成血管增生、系膜增生、腎小球肥大;系膜細胞在攝取和降解AGEs的同時會合成和分泌基質(zhì)成分,AGEs含量過高時基質(zhì)成分過度增加,這些都與糖尿病腎病的發(fā)生相關(guān)[1]。層粘蛋白發(fā)生糖基化后,其與基質(zhì)成分(如膠原、硫酸、肝素蛋白質(zhì)糖苷)的結(jié)合力將下降。硫酸肝素蛋白糖苷被糖基化將影響其作為陰離子屏障。神經(jīng)髓鞘的成分發(fā)生糖基化可能與Alzheimer病的發(fā)生有關(guān)[2]。晶體蛋白發(fā)生糖基化與白內(nèi)障的發(fā)生相關(guān)[3]。單核巨噬細胞分泌的細胞因子還會產(chǎn)生其他影響,其中TNF-α、IL-1參與炎癥反應(yīng),促進溶組織蛋白酶的和成及分泌,IGF-1刺激間質(zhì)細胞的生長,PDGF為血管平滑肌致分裂原,可以介導系膜細胞基質(zhì)的合成。AGEs與內(nèi)皮細胞表面受體的結(jié)合使內(nèi)皮層的通透性增加,增加血栓的形成機會,降低血管的舒張功能。 
　　3 AGEs的藥物治療 
　　現(xiàn)在減少AGEs的藥物主要用于減少交聯(lián)的形成,氨基胍是目前研究zui多的一種AGEs抑制劑。氨基胍是一種小分子親核性肼類化合物,具有抗氧化性,能夠消滅羥自由基并切斷AGEs的交聯(lián),還能降低膽固醇和三酰甘油的含量,減少外源AGEs在體內(nèi)的堆積,其主要從兩方面發(fā)揮作用:①氨基胍的一個氨基能與Amadori產(chǎn)物中的還原性羰基發(fā)生加成反應(yīng)形成一種不活躍的物質(zhì),消除羰基,阻止Amadori產(chǎn)物進一步重排;②在AGEs形成過程中,Amadori產(chǎn)物需由活性α-二碳基中間體的幫助,而氨基胍末端的兩個氨基能與活性α-二碳基中間體結(jié)合形成三嗪類化合物,從而阻斷Amadori產(chǎn)物向AGEs的變化[4]。但氨基胍及其化合物在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng),無法在臨床實踐中應(yīng)用,故以退出臨床研究的舞臺。 
　　另一種研究較多的藥物為美國Alteon公司的ALT711(4,5-二甲基-3-苯乙酰基噻唑嗡氯化物,DPTC),該化合物結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定、活性較高。ALT711可以裂解AGEs及其交聯(lián)結(jié)構(gòu)。ALT711與AGEs結(jié)合形成一個易于發(fā)生自發(fā)裂解的結(jié)構(gòu),由此可以切斷膠原和其他大分子形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)的橋(分屬兩個不同蛋白分子的雙羰基鍵共價連接組成的),這樣交聯(lián)在一起的蛋白分子又會重新游離,恢復(fù)其自身功能。游離出來的蛋白一個帶有羧基,一個帶有醛基。由于蛋白本身帶有具有活性羰基,裂解后可以再次發(fā)生交聯(lián)。ALT711的優(yōu)點在于其相當于一個催化劑,將交聯(lián)裂解后本身的結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變,因此停止給藥后仍能發(fā)揮作用,一旦裂解后的蛋白再次發(fā)生交聯(lián),ALT711能再次裂解交聯(lián)結(jié)構(gòu)。有專家認為如果在反應(yīng)體系中加入AGEs的抑制劑,雙羰基被裂解后,抑制劑與單羰基反應(yīng),這樣就無法再發(fā)生交聯(lián)[4]。在Ⅱ期臨床試驗中ALT711取得了正面的結(jié)果,有望應(yīng)用于臨床。 
　　吡哆胺為維生素B6的一種天然成分,研究證明其對AGEs的亦具有抑制作用。與氨基胍和ALT711不同,其主要通過對Amadori后的反應(yīng)(post-Amadori)發(fā)揮作用。吡哆胺作為一種親核試劑捕獲生化副反應(yīng)中產(chǎn)生的活性羰基。在生理環(huán)境下,吡哆胺與乙二醛或羥乙醛能快速反應(yīng)Schiff bases,Schiff bases再經(jīng)分子內(nèi)反應(yīng)環(huán)化為一個半縮醛胺加合物,兩個半縮醛胺加合物zui終形成含呱嗪環(huán)的五元環(huán)加合物[5]。通過這種方式,吡哆胺抑制了核糖核酸酶(RNase)與乙二醛或羥乙醛反應(yīng),保護了RNase的活性,抑制了賴氨酸殘基的修飾。吡哆胺也抑制牛血清白蛋白和乙二醛或羥乙醛的反應(yīng)中CML的形成。吡哆胺對人體的不良反應(yīng)很小,因此有望成為一種新型的藥物。 
　　除上所述,人們還發(fā)現(xiàn)了其他AGEs抑制劑,正在進行臨床研究的主要有Alteon公司的ALT-462,ALT-486,ALT-946;Novo disk公司的NNC39-0028,Otsuka公司的OPB9195。另外還有像吡哆胺類的常用藥肌肽,阿魏酸鈉,2,3-二氨基酚嗪,C型利尿鈉肽等。 
　　4 前景展望 
　　在日新月異的科學進步的推動下,在科研工作者的不斷努力下,一定能在zui短的時間內(nèi)掌握AGEs的代謝過程,控制其產(chǎn)生,降低其危害,并開發(fā)出不良反應(yīng)小療效滿意的AGEs抑制劑,提高糖尿病患者的生活質(zhì)量。