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免疫球蛋白基因表達(dá)的調(diào)節(jié)
閱讀：1304 發(fā)布時(shí)間：2012-12-29免疫球蛋白基因表達(dá)的調(diào)節(jié)免疫球蛋白（Ig）的分子由IGK、IGL和IGH基因編碼。IGK、IGL和IGH基因定位于不同的染色體（表3-2）。編碼一條Ig多肽鏈的基因是由胚系中數(shù)個(gè)分隔開(kāi)的DNA段（基因片段）經(jīng)重排而形成。1965年Dreyer和Bennet首先提出假說(shuō)，認(rèn)為Ig的V區(qū)和C區(qū)由分隔存在的基因所編碼，在淋巴細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中這兩個(gè)基因發(fā)生易位而重排在一起。1976年Hozumi和Tonegawa應(yīng)用DNA重組技術(shù)證實(shí)了這一假說(shuō)。
一、 Ig重鏈基因的結(jié)構(gòu)和重排
Ig重鏈基因是由V、D、J和C四種不同基因片段所組成。
（一）Ig重鏈可變區(qū)（V區(qū)）基因
重鏈可變區(qū)基因是由V、D、J三種基因片段經(jīng)重排后所形成。
1.重鏈V區(qū)基因的組成 編碼重鏈V區(qū)基因長(zhǎng)約1000～2000kb，包括V、D、J三組基因片段。
（1）重鏈V基因片段：小鼠VH基因片段數(shù)目為250～1000個(gè)。根據(jù)VH基因片段核酸序列的相似性（>80%同源性），至少可分為11個(gè)家族（family）.人V基因片段約為100個(gè)，至少可分為6個(gè)家族，每個(gè)家族含有2～60個(gè)成員不等。V基因片段由2個(gè)編碼區(qū)（coding regions）組成：*個(gè)編碼區(qū)編碼大部分信號(hào)序列；第二個(gè)編碼區(qū)編碼信號(hào)序列羧基端側(cè)的4個(gè)氨基酸殘基和可變區(qū)約98個(gè)氨基酸殘基，包括互補(bǔ)決定區(qū)1和2（complementarity determining region 1和2，CDR1和CDR2）。
（2）重鏈D基因片段：D（diversity）是指多樣性。DH基因片段僅存在于重鏈基因中而不存在于輕鏈基因。D基因片段編碼重鏈V區(qū)大部分CDR3。小鼠DH共有12個(gè)片段，位于VH和JH基因片段之間，大部分DH片段較為集中，約占60～80kb，但靠上游的DH可能位于VH區(qū)域內(nèi)，zui后一個(gè)DH片段與JH基因5'端相距約0.7kb。人類DH片段可能有10～20個(gè)左右。
（3）重鏈的J基因片段：J（joining）指連接，是連接V和C基因片段。JH編碼約15～17個(gè)氨基酸殘基，包括重鏈V區(qū)CDR3除DH編碼外的其余部分和第4骨架區(qū)。小鼠JH基因片段有4個(gè)，與Cμ相距約6.5kb。人有9個(gè)JH，其中6個(gè)是有功能的JH基因片段。
免疫球蛋白基因表達(dá)的調(diào)節(jié) V、D、J基因片段經(jīng)重組連接在一起，組成2個(gè)外顯子，一個(gè)外顯子編碼信號(hào)序列的大部分，另一個(gè)外顯子編碼信號(hào)序列的其余部分和重鏈可變區(qū)。
小鼠和人在胚系中Ig基因的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3-4和圖3-5。
2.重鏈可變區(qū)基因的移位 在重鏈基因重排開(kāi)始時(shí)，二條染色體上都發(fā)生D基因片段移位到J基因片段而發(fā)生D-J基因連接。在此以后，只有其中一條染色體上的V基因片段與D-J基因片段連接。VH基因片段5'端含有啟動(dòng)子（promoter），JH和Cμ基因片段之間的內(nèi)含子中含有轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子（transcriptinal enhancer）。如果一條染色體VH基因與D-J基因重排無(wú)效（non-productive），另一條染色體的VH基因片段開(kāi)始發(fā)生移位，與D-J基因片段連接。
某些與Ig基因片段重排有關(guān)的特殊序列稱為識(shí)別序列（recognition sequences），位于V基因片段的3'端與J基因片段的5'端之間以及D基因片段的兩側(cè)。V基因片段3'端、J基因片段5'端以及D基因片段的兩側(cè)也是DNA重排識(shí)別信號(hào)所在區(qū)域，這些識(shí)別信號(hào)包括三部分：（1）高度保守的回文結(jié)構(gòu)的七聚體（palindromic heptamer）;（2）較少保守、富含A/T的九聚體（nonamer）;（3）七聚體和九聚體之間不保守的間隔序列（spacer sequence），含有12±1堿基對(duì)或23±1堿基對(duì)。根據(jù)12/23堿基對(duì)間隔規(guī)則（或稱1圈/2圈定律），兩個(gè)基因片段的重組僅發(fā)生在兩個(gè)基因片段之間：各有一個(gè)12個(gè)堿基對(duì)片段和一個(gè)23個(gè)堿基對(duì)片段的結(jié)構(gòu)。