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基因突變致蛋白質合成異常
閱讀：1474 發布時間：2013-2-20基因突變致蛋白質合成異常 蛋白質性質是由DNA分子上堿基數量和順序決定的。如果DNA分子的堿基數量或順序發生變化，由它編碼的蛋白質結構就發生相應的改變。由于基因突變導致蛋白質分子質和量異常，從而引起機體功能障礙的一類疾病稱為分子病（molecular disease）。
分子病種類很多,根據各種蛋白質的功能可將分子病分為運輸性蛋白病、凝血及抗凝血因子缺乏癥、免疫蛋白缺陷病、膜蛋白病、受體蛋白病等.
一、血紅蛋白病
血紅蛋白病（hemoglobinopathy）是指由于珠蛋白分子結構或合成量異常所引起的疾病。它是人類孟德爾或遺傳病中研究得zui深入、zui透徹的分子病，是運輸性蛋白病的代表，是研究人類遺傳機理的模型。據估計，*有一億多人攜帶血紅蛋白病的基因，我國南方發病率較高，因此，血紅蛋白病是zui常見的遺傳之一。
（一）正常血紅蛋白的組成，結構及遺傳控制
1．人類血紅蛋白的組成和發育變化 每個紅細胞內含有約28000萬個血紅蛋白分子，每個分子由四個亞單位構成，每一個單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基組成，即血紅蛋白分子是由二對珠蛋白鏈構成的球形四聚體（圖4－10）。其中一對是類α鏈（α鏈和ξ鏈），由141個氨基酸組成；另一對是類β鏈（ε、β、γ和δ鏈），由146個氨基酸組成。由這6種不同的珠蛋白鏈組合成人類的6種不同的血紅蛋白，即Hb Gower1（ξ2ε2）、HbGower2、（α2ε2）、Hb Portland（ξ2γ2）、HbF（α2γ2）、HbA（α2β2）和HbA2（α2δ2）。其中γ鏈有兩種亞型，即Gγ2和Aγ2，因此HbF有兩類：α2Gγ2和α2Aγ2，前者的第136位氨酸為甘氨酸，后者為丙氨酸。
上述各種血蛋白在發育的不同階段先后交替出現（圖4－11）。在胚胎發育早期，合成胚胎血紅蛋白HbGowerl、HbGower2和HbPortland。胎兒期（從8周至出生為止）主要是HbF。成人有3種血紅蛋白：HbA，占95％以上；HbA2，占2%-3.5%；HbF，少于1.5%。
2．人類珠蛋白基因人類珠蛋白基因分為兩類：一類是類α珠蛋白基因簇（α-like globin gene cluster），包括ξ和α基因；另一類是β珠蛋白基因簇（β-like globin gene cluster）,包括ε、γ（Gγ和Aγ）、δ和β基因。
（1）類α珠蛋白基因：人類α珠蛋白基因簇位于16p13，每條染色體上均有兩個α珠蛋白基因，因此，二倍體細胞中共有4個α基因，每個α基因幾乎產生等量的α珠蛋白鏈。此外，在類α珠蛋白基因簇中，還包括兩個ξ基因和一個假基因Ψα，這些基因緊密連鎖其排列順序如圖4－12所示。
（2）類β珠蛋白基因：人類β珠蛋白基因簇分布于11p15，每條11號染色體上只有一個β珠蛋白基因，基因簇內各成員也都緊密連鎖，其排列順序如圖4－12。類β珠蛋白基因簇的排列順序與以育過程中的表達次序*一致。
（3）珠蛋白基因的結構：類α與類β珠蛋白基因的結構相似，都含有3個外顯子和2個內含子（IVS2和IVS2）。α珠蛋白基因中的IVS1和117bp組成，位于31和32密碼子之間，IVS2由149或140bp組成，位于99和100密碼子之間。類β基因中的IVS1含130bp，位于30和31密碼之間，IVS2大約含850bp，位于104和105密碼子之間。
（二）血紅蛋白病的分類和分子基礎
基因突變致蛋白質合成異常血紅蛋白病可分為兩大類，即異常血紅蛋白病和地中海貧血。
1．異常血紅蛋白病 異常血紅蛋白（abnormal hemoglobin）是指由于珠蛋白基因突變導致珠蛋白肽鏈結構異常，如有臨床表現者稱為異常血紅蛋白病或異常血紅蛋白綜合征。至今*已發現異常血紅蛋白471種。國內已發現60種，其中20種是世界首報。盡管異常血紅蛋白種類繁多，但僅約40％的異常血紅蛋白對人體有不同程度的功能障礙。
（1）異常血紅蛋白病的類型：
1）鐮形細胞病（sickle cell disease）：此病主要見于黑人。該病系由于β鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形成HbS，導致電荷改變，在脫氧情況下HbS聚合形成長棒狀聚合物，使紅細胞鐮變，由于鐮變引起血粘度增高，導致血管梗阻性繼發癥狀，一過性劇痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面積組織損傷，心肌梗塞可致死，鐮變細胞的變性降低還可引起溶血。HbS純合子（HbSHbS）表現為鐮形細胞性貧血，雜合子（HbAHbS）表現為鐮形細胞性狀，大部分無癥狀，但也可有輕度慢性貧血。
2）不穩定血紅蛋白病（unstable hemoglobinpathies）:已發現的不穩定血紅蛋白在80種以上。由于Hb不穩定容易自發（或在氧化劑作用下）變性，形成變性珠蛋白小體（Heinz小體）。Heinz小體粘附紅細胞膜上，導致了離子通透性增加；另外，由于變形性降低，當紅細胞通過微循環時，紅細胞被阻留破壞，導致血管內、外溶血。不穩定Hb病一般呈常染色體顯性遺傳（不*顯性），雜合子可有臨床癥狀，純合子可致死。臨床表現與Hb不穩定程度、產生高鐵血紅蛋白的多少以及不穩定Hb的氧親和力大小有關。輕者僅在服用磺胺等藥物或有感染時溶血；重者需反復輸血才能維持生命。
基因突變致蛋白質合成異常3）血紅蛋白Ｍ病（HbM）：HbM是因肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸或鄰近的氨基酸發生了替代，導致部分鐵原子呈穩定的高鐵狀態，從而影響了正常的帶氧功能，使組織供氧不足，導致臨床上出現紫紺和繼發性紅細胞增多。本病呈常染色體顯性遺傳，雜合子HbM含量一般在30％以內，可引起紫紺癥狀。
4）氧親和力改變的血紅蛋白病：這類血紅蛋白病是指由于肽鏈上氨基酸替代而使血紅蛋白分子與氧的親和力增高或降低，致運輸氧功能改變。如引起Hb與氧親和力增高，輸送給組織的氧量減少，導致紅細胞增多癥；如引起Hb與氧親和力降低，則使動脈血的氧飽和度下降，嚴重者可引起紫紺癥狀。
（2）異常血紅蛋白的分子基礎：異常血紅蛋白的發生涉及基因突變的各種類型，概括舉例如下。
1）單個堿基置換：大多數異常血紅蛋白是由于珠蛋白基因發生單個堿基置換所致，其中多為錯義突變。
①錯義突變：例如鐮形細胞貧血是β基因第6位密碼子GAG變成GTG。中國人較常見的HbE是β基因第26位密碼子由GAG（谷）→AAG（賴）所致。
②無義突變：例如HbMckees-Rock,其β鏈只有144個氨基酸組成，原因是β基因第145位酪氨酸密碼子TAT改變為終止密碼子TAA，使肽鏈合成提前終止。
③終止密碼突變：例如Hb Constant Spring就是由于α珠蛋白基因第142位終止密碼子TAA（mtRNA為UAA）突變為CAA（谷氨酰胺），結果α延長為172個氨基酸，這種突變基因轉形成的mRNAI不穩定，所以導致α鏈合成減少，表現為α＋地中海貧血。
2）移碼突變：例如Hb Wagne是由于α鏈第138位絲氨酸密碼子UCC丟失一個C，致使其3’端堿基順序依次位移，重新編碼，第142位終止信號變為可讀密碼，致使翻譯至147位才終止（圖4－13）。
3）整碼突變：例如Hb Gum Hiu是β鏈缺失第91－95氨基酸（亮－組－半胱－門冬－賴），但其前后氨基酸順序正常（圖4－13）。
4）融合基因：例如Hb Lepore的類β鏈是由δ鏈和β鏈連接而成，肽鏈的N端像δ鏈，C端像β鏈，故稱為δβ鏈，相反，Hb反Lepore（Hb anti-Lepore）其N端像β鏈，C端卻像δ鏈，稱為βδ鏈。這是由于染色體的錯配聯會和不等交換而形成的融合基因（fusion gene）（圖4－14）。