Shruti Naik
《科學》2018年3月9日：第359卷，第6380期，第1113頁 DOI：10.1126/science.aat0963
我們身體的上皮是一道屏障，它與外界環境交互作用，時常發生炎癥。盡管其中絕大多數的炎癥反應都會消退，但是它們會在組織上留下記憶。通常認為免疫系統的細胞承載著這些記憶，這樣就能對后續的炎癥刺激更快地做出應答（1, 2）。但是，屏障組織由上皮、間質、神經、xue管和免疫網絡組成，這些組織協同運作，在健康與疾病狀態下發揮zui佳的功能。不同于免疫系統，這些組織固有細胞在受到干擾時是否也參與記憶，這一問題仍有待解決。
追蹤炎癥中的組織干細胞
成體干細胞負責機體整個生存期組織的維持（3）。因此，我與一些組織干細胞和染色質生物學家合作，以期了解炎癥對表皮干細胞的持久影響。在我們整個研究期間，我們發現干細胞具有驚人的炎癥“記憶”能力，zui終的結果是增強了細胞的再生潛能。
為了誘導急性炎癥反應，我們采用了一種成熟而且可自愈的炎癥模型，即用TLR7激動劑咪喹莫特（IMQ）誘導小鼠皮膚炎癥（4）。對皮膚上皮干細胞和分化的后代細胞進行基于誘導性標志物的原基作圖 (5) 顯示，皮膚基底上皮干細胞 （EpSC）不僅在炎癥時會擴增，而且持續時間超過180天。在反應高峰時，EpSC表達IMQ炎癥的所有標志，包括過度增殖、STAT3活化以及細胞死亡增加，但在炎癥消退后會恢復到基線水平。
發生過炎癥的皮膚愈合更快
組織修復是干細胞的主要功能（6）。因此，我們試圖探討既往的免疫反應如何改變干細胞應對二次刺激的能力。我們在發炎后的皮膚上制造創傷，令人驚訝的是，炎癥后表皮傷口愈合速度是正常對照的2.5倍（7）。在初次炎癥后180天，以及各種急性刺激后，包括原發創傷、真菌感染、特應性皮炎模型以及另一種增生模型，也能觀察到創傷修復加快，所有結果均表明我們這一發現的普遍性以及該效應的持久性。盡管對照組和炎癥后創傷組的EpSC增殖情況相當，但經歷過炎癥的EpSC的遷移能力顯著增強。
接下來我們試圖確定這些觀察到的增強效應的上游調節因子。為此，我們排除了循環因子對炎癥后創傷修復的調控作用，因為初始炎癥部位遠端的創傷并未表現出愈合加*應。另外，我們確定了炎癥后創傷修復增強的發生與皮膚固有的巨噬細胞和稽留的Rorc+免疫細胞無關。上述結果啟發我們，這可能是炎癥導致EpSC內發生持久性改變所致。
染色質改變是記憶的關鍵
zui近的研究顯示，天然免疫細胞的持續性表觀遺傳學改變可改變其對后續刺激的反應性（1）。為了確定EpSC能否同樣編碼對既往炎癥的記憶，我們評估了炎癥時和炎癥后表皮干細胞染色質開放性的變化。
盡管zui初的炎癥反應會導致EpSC的染色質開放性發生劇烈改變（>40,000個區域），在穩態恢復后絕大多數炎癥誘導性開放區域均會復原（7）。然而令人驚訝的是，小部分開放的染色質區域得以保留（9561個峰），其中約2000個是在初始炎癥中獲得的。與這些獲得的峰相關的基因集中在凋亡信號、白介素信號、氧化應激反應、Ras和PI3激酶通路方面。
有趣的是，轉錄因子MOTIF分析顯示，炎癥影響的染色質區域集中在EpSC穩態轉錄因子（如p63、KLF5和AP-1）以及炎性轉錄因子（如STAT1/3和NF-κB）。STAT3是IMQ反應的主要介導因子（8），在初始（IMQ）和二次（創傷）刺激時均會磷酸化并激活，而在中間期則不會（7）。
因此，我們的數據揭示出一種模式，在此模式下記憶性染色質區域起到了開放式平臺的作用，在受到二次刺激時可以快速重新激活。實際上，利用這些記憶性染色質區域編碼的熒光報告蛋白，我們發現這些持續開放區域具有感受炎癥應激的功能。
發生過炎癥的干細胞表達組織損傷傳感器
如果這些開放式染色質元件確實可形成記憶，那么我們預想二次創傷將導致其相關基因轉錄增加。驚人的是，對發生過炎癥的EpSC在二次創傷后不久進行轉錄譜分析顯示，有140種基因快速上調，其中50%以上的基因與炎癥后持續開放性染色質區域有關（7）。
這些轉錄改變集中在炎癥小體信號通路方面，包括雙鏈DNA傳感器、黑色素瘤缺乏因子2（Absence in Melanoma 2，AIM2），后者可監測組織損傷（9）。值得注意的是，Aim2缺陷的干細胞喪失了炎癥賦予的創傷修復優勢，而提高EpSC的Aim2表達可恢復這種表型（7）。進一步研究顯示，AIM2炎癥小體的下游效應器IL-1β介導了這一效應?？傊?，炎癥刺激可調節EpSC功能，使其適應后續的應激。
調控記憶
上述發現顯示，炎癥記憶不僅局限于免疫系統，同樣也存在于長壽的組織干細胞中。然而，目前尚不清楚記憶是否僅因炎癥而發生，也不清楚干細胞能否保留對既往所有應激源的記憶。而且，現在也不清楚這種適應機制是否總對機體有益，還是也可能產生不利效應，例如導致炎癥疾病復發、腫瘤形成或過早衰老。
有趣的是，衰老時創傷反應受損與皮膚免疫失調有關（10）。重復應激導致的表觀遺傳學變化累積（11）可能導致衰老干細胞再生能力減弱。因此，我們要了解EpSC是如何建立記憶的——它會傳遞給分化的后代細胞嗎，以及它會被逆轉嗎——這些對于微調干細胞驚人的組織再生能力十分重要。
我們的工作表明，炎癥重編程對組織愈合能力有持久影響。了解干細胞記憶炎癥的觸發因子，可能有助于zui終開發出改善干細胞再生潛能的治療方法。
References
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本文由賽多利斯翻譯，
閱讀英文原文
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