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【CEM】快速兩步微波輔助合成乙酰氨基酚
閱讀：660發布時間：2024-8-15
一、引言
幾乎每一種化學合成過程都能從微波加熱中受益，其優勢包括縮短反應時間、減少廢物產生和提升產品純度。在小分子合成領域，微波輻射技術取得了顯著的成就；無論是重排反應還是過渡金屬催化，微波都證明了自己是一種高效且有效的合成工具。進行氫化、羰基化等需要氣態反應物的轉變雖然可行，但這依賴于通常過量的試劑來現場生成氣體，這種做法降低了原子利用率，使產品純化過程變得復雜，并且會導致容器內壓力迅速上升。然而，Discover SP™ 微波的氣體添加套件（圖1）使得能夠安全、簡便且直接地使用氣態試劑進行微波輻照。
圖1：配備氣體添加套件的CEM Discover SP微波反應器
為了展現微波輔助合成中添加氣態試劑的簡便性，研究人員開發了一種以4-硝基苯酚為原料，通過兩個步驟合成常見止痛藥乙酰氨基酚的方法（圖2）。利用氣體添加套件，完成了4-硝基苯酚的氫化反應，隨后通過對所得4-氨基苯酚進行乙酰化，成功制備了乙酰氨基酚。
圖2：從4-硝基苯酚合成乙酰氨基酚的過程
二、材料和方法
試劑
實驗所需的醋酸酐、乙酸乙酯、己烷、4-硝基苯酚以及碳載鈀(10 wt. %)均購自西格瑪奧德里奇公司（美國密蘇里州圣路易斯市）。
實驗步驟
首先，在一個經過烘箱干燥（180 °C）的10毫升反應容器中，配備攪拌磁子，依次加入4-硝基苯酚（140毫克，相當于1.0毫摩爾，1.0當量）、碳載鈀(10 wt. %，10毫克，相當于0.01毫摩爾，1.0 mol %)和乙酸乙酯（2.0毫升）。緊接著，將該容器置于Discover SP微波反應器的腔體內，并安裝氣體添加套件的衰減器蓋組件。容器經過三次H2（5 bar）吹掃后，加壓至5 bar，在150瓦特的功率下加熱至80 °C。十分鐘之后，再次向容器內充入H2（5 bar），并在80 °C下繼續加熱十分鐘。待反應液冷卻至室溫后，將其轉移到一個新的10毫升反應容器中，此容器同樣配備了攪拌磁子，并用乙酸乙酯（1.0毫升）洗滌原容器。
轉移完畢后，向新容器中加入醋酸酐（0.19毫升，相當于2.0毫摩爾，2.0當量），并使用聚四氟乙烯襯里的硅膠帽將容器密封。然后將該容器再次放入Discover SP微波反應器的腔體中，在100瓦特的功率下將反應液加熱至60 °C，并持續5分鐘。待反應液冷卻至室溫后，直接將其加載到硅膠柱上，使用乙酸乙酯與己烷（2:1）的混合溶劑進行洗脫，最后通過旋轉蒸發進行濃縮。
三、結果
通過這種合成方法，我們成功獲得了白色固體狀的乙酰氨基酚，產率達到了63%（95毫克，0.63毫摩爾）。
四、結論
利用配備了氣體添加套件的 Discover SP 微波反應器，我們順利地通過氫化/乙?；瘍刹胶铣煞ㄖ苽淞艘阴０被?。首先，在微波輔助下，通過加入 H2 氣體進行了鈀催化的4-硝基苯酚還原反應，得到了4-氨基苯酚。隨后，使用醋酸酐對所得到的自由胺實施了乙?；⒃谖⒉ㄝ椪諚l件下生成了乙酰氨基酚。經過一個簡單的提純步驟后，我們以 63% 的產率將其分離出來。從4-硝基苯酚的初次氫化到乙酰氨基酚的最終提純，整個合成過程僅用了不到90分鐘就完成了，相比傳統的硝基芳烴氫化反應，節省了70%的時間。此外，配備了氣體添加套件的 Discover SP 為用戶提供了一種安全簡便的氣態試劑添加手段，避免了與傳統合成方法關聯的潛在危險，如使用 H2 球等，同時也證明了這是一種快速、高效、安全的化學合成實用工具。
五、引用
(1) Hayes, B. L. Aldrichimica ACTA 2004, 37, 66–76.
(2) Lahred, M.; Moberg, C.; Hallberg, A. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 717–727.
(3) Vanier, G. Synlett 2007, 1, 0131–0135.
(4) Menard, D.; Niculescu-Duvaz, I.; Dijkstra, H. P.; Niculescu Duvaz, D.; Suijkerbuijk, B. M. J. M.; Zambon, A. Nourry, A.; Roman, E.; Davies, L.; Manne, H. A.; Friedlos, F.; Kirk, R.; Whittaker, S.; Gill, A.; Taylor, R. D.; Marais, R.; Springer, C. J. J. Med. Chem. 2009, 52, 3881–3891.
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