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【熱門應(yīng)用】圖像導(dǎo)向拉曼光譜技術(shù)MDRS® 指導(dǎo)制劑及仿制藥開發(fā)
圖像導(dǎo)向拉曼光譜技術(shù)MDRS®
指導(dǎo)制劑及仿制藥開發(fā)
隨著新藥專利的陸續(xù)到期，加速推動(dòng)了仿制藥的研發(fā)進(jìn)程。先進(jìn)的分析技術(shù)為制劑反向研究解碼了創(chuàng)新藥的物理、化學(xué)形成。近日，馬爾文帕納科的科學(xué)家在Pharma Focus Asia雜志上發(fā)表的文章中說明了MDRS® 技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品組成高度詳細(xì)的成分分析。這將幫助研發(fā)人員更深入地探索藥物組成對(duì)體內(nèi)療效的影響，以及安全機(jī)制等特性，這些特性都進(jìn)一步將幫助大家尋找并解釋新藥最初制造生產(chǎn)的線索。
MDRS®技術(shù)的應(yīng)用為復(fù)制和生產(chǎn)新藥的工藝打開了大門，以獲得等效或療效更好，且更為便宜的仿制藥。此外，此項(xiàng)技術(shù)還可以通過比較假藥與原藥的化學(xué)特征來識(shí)別假藥的來源。
顆粒的形貌特征對(duì)制劑工藝和藥品質(zhì)量有重要影響，對(duì)于某些注射混懸劑藥物，F(xiàn)DA在指導(dǎo)文件中明確要求提供制劑中藥物顆粒的代表性圖像，以對(duì)顆粒的形貌進(jìn)行描述和確認(rèn)。
利用圖像導(dǎo)向拉曼光譜技術(shù)MDRS® (Morphology Directed Raman Spectroscopy) 的分析成像功能，可以掃描分散的產(chǎn)品樣品并捕獲單個(gè)顆粒的圖像，以了解顆粒的形狀和粒徑分布；拉曼光譜功能鑒別和量化化學(xué)成分，并將單個(gè)光譜與參考光譜庫(kù)進(jìn)行比較，從而在化學(xué)上識(shí)別它們。
1、藥物反向工程研究
利用Morphologi 4-ID 顆粒粒度、粒形及成分分析儀測(cè)量?jī)煞N制劑中藥物顆粒，發(fā)現(xiàn)在圓度值這一形態(tài)因子分布上具有較大差異，參比制劑中顆粒具有較高的圓整度，而仿制制劑中顆粒多呈棒狀晶體，具有很低的圓度值，這種由于采用不同的藥物結(jié)晶工藝而導(dǎo)致的晶習(xí)差異，可能會(huì)導(dǎo)致不同的藥物溶出速率。
圖1 參比制劑
圖2 仿制制劑
圖3 參比制劑（綠色）與仿制制劑（紅色）顆粒圓度值分布比較
圖3-1 仿制制劑顆粒形狀匯總
圖3-2 參比制劑顆粒形狀匯總
2、復(fù)雜仿制藥Q3一致性研究
鼻噴劑作為典型的局部作用藥物，經(jīng)鼻噴裝置給藥至鼻腔后直接發(fā)揮藥效，到達(dá)全身血液循環(huán)的藥物水平很低，生物等效性研究的體內(nèi)PK、PD或臨床終點(diǎn)研究方法并不能準(zhǔn)確衡量藥物在作用部位的生物利用度，而體外試驗(yàn)則能更靈敏地反映藥物的局部遞藥相似性。
在FDA關(guān)于局部作用鼻噴劑的生物利用度和生物等效性研究的指導(dǎo)文件中明確指出，在滿足定性一致（Q1），定量一致（Q2）以及給藥裝置可比的前提下，可以通過一系列理化指標(biāo)（Q3）的體外試驗(yàn)對(duì)照來確定仿制藥的生物等效性。
通過Morphologi 4-ID分析，證明仿制藥鼻噴劑在體外的API粒度與粒形分布與原研制劑一致，從而獲得臨床終點(diǎn)觀察研究豁免。
圖4 Morphologi 4-ID用于分析鼻噴劑體外API粒度和粒形分布
(Source: GDUFA Regulatory Science Public Meeting, May 20 2016, Dr. Robert Lionberger, Center for Drug Evaluation and Research, FDA)
3、注射劑中亞可見微粒分析
應(yīng)用Morphologi 4-ID對(duì)單抗注射劑中的微粒進(jìn)行計(jì)數(shù)和成像，并通過拉曼光譜分析確定微粒成分及其來源。
圖5 單抗注射劑中的微粒圖像以及經(jīng)拉曼分析鑒定出的成分和來源
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結(jié)論
形態(tài)成像正迅速成為實(shí)驗(yàn)室顆粒表征工具庫(kù)的一項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。馬爾文帕納科 Morphologi4-ID顆粒粒度、粒形及成分分析儀能夠自動(dòng)且快速地提供顆粒大小、粒度分布和形態(tài)因子分布信息，并通過拉曼光譜對(duì)顆粒的化學(xué)成分進(jìn)行鑒定，獲得具有統(tǒng)計(jì)意義的成分特異性顆粒分布信息，提供了藥物反向工程研究、藥物制劑開發(fā)、以及復(fù)雜仿制藥體外Q3一致性研究的創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)。
參考文獻(xiàn)
[1] Lawrence X. Yu，Bing V. Li. FDA Bioequivalence Standards. Jul 2014.
[2] H. Kinnunen , J. Shur , D. Huck , L. Makein 2Drug-excipient fines agglomerate formation, as quantified by Raman spectroscopy, improves dry powder inhaler formulation performance
[3] Pharma Focus Asia - Issue 48, p63-65 (Executives Special Issue): https://www.pharmafocusasia.com/e-book#
Morphologi 4-ID
顆粒粒徑、粒形及成分分析儀
Morpologi 4-ID可靈活測(cè)量干粉顆粒、混懸液和濾膜上的顆粒的粒徑和形貌，并可通過拉曼光譜技術(shù)再一次測(cè)量中實(shí)現(xiàn)單個(gè)顆粒的化學(xué)識(shí)別。自動(dòng)化的SOP驅(qū)動(dòng)操作以一種簡(jiǎn)單的方式控制樣品分散、形態(tài)學(xué)和化學(xué)分析。具備如下特性和優(yōu)點(diǎn)：
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MDRS技術(shù)用于全面表征樣品顆粒的粒徑、粒形及成分特性
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自動(dòng)測(cè)量數(shù)百或數(shù)千個(gè)顆粒的拉曼光譜，節(jié)省分析人員的寶貴時(shí)間
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簡(jiǎn)便直觀的軟件操作
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關(guān)聯(lián)形態(tài)特性與化學(xué)信息，提供樣品的全面了解
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嚴(yán)格控制激光功率和采集時(shí)間，可優(yōu)化從弱拉曼散射體到熱敏物質(zhì)等各種材料的測(cè)量過程
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21CFR第11部分軟件選項(xiàng)確保符合法規(guī)