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康寶智信測量技術（北京）有限公司
主營產品： 水分吸附分析儀,水分吸附等溫線,蒸汽吸附分析儀 |
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2019-1-23 閱讀(2536)
AquaLab作為專業的水分活度解決方案*，采用可溯源的鏡面冷凝露點方法，是ISO、AOAC和美國USP、FDA等推薦使用的方法，能夠在5分鐘內快速測量樣品的水分活度。目前有80%的制藥行業都選擇使用AquaLab水分活度儀。
如有需要，請聯系AquaLab北京辦事處（010）65610082。
摘要：制藥公司需要的每種藥物成分化學品中*的信息之一是分析證書。事實上，每種不同的材料都需要它，因為化學品中不同批次之間的差異很大。本文簡要介紹了分析證書包含的內容，如何在配制中使用它，并提供了幾個例子來說明配制中不用分析證書的錯誤。
在Eagle Analytical測試化合物時，我們發現超出指標（OOS）制劑的重要原因之一是藥物學家在配制時不參考分析證書（CofA）里的內容。雖然我們經常在無菌制劑中看到這一點，但它也對非無菌制劑的超出指標（OOS）有貢獻。因此，我們在與藥物復方新課程中經常提的個建議是藥房收到每種化學品時需要要一份CofA證書。一些藥物復方軟件實際上允許用戶將來自CofA的信息添加到軟件數據庫中，后面會解釋的校正計算在配制工作表中就可以自動進行。
什么是分析證書？
簡單的證書表中，CofA是產品銷售商和購買者之間的書面協議，列出并確認產品中所選成分的含量。消費者每次在超時購買一罐湯互毆一個面包時都會與CofA打交道。下次在超時購買商品時，查看標簽，在清晰的印刷品中可以看淡到剛剛購買的商品的成分列表。在這種例子中，政府已經明確哪些成分是重要的，以便列出并向購買者確認信息，例如：卡路里、脂肪、糖和碳水化合物含量。作為購買者，可以在兩種替代產品之間使用CofA來做決定（如，選擇低脂肪的產品）。
制藥行業的分析證書
同樣，原料藥（API）的CofA是化學品銷售商和購買者之間的協議，保證某些關鍵領域的化學品含量。雖然API化學品的CofA通常比普通貨物更加詳細和具體，但其功能基本相同，讓購買者確切知道他們購買了什么。因此，如果CofA是買方和賣方之間的協議，誰設定了化學品需要滿足的指標？如果您作為購買者采購了大量化學品，您可以與制造商協商以獲得想要的準確的指標。指標*可以根據您的要求定制，只受API的物理和基本化學性質限制，當然，還有愿意支付的價格。然而，藥物學家即使是配制大體積的藥物學家，通常也不會使用足夠的任何化學品來能夠獨立地設定指標。這就是美國藥典（USP）的用武之處。USP與制藥行業、美國食品藥品管理局（FDA）以及使用該化學品的藥物制造商合作，提出了一套用于制藥行業的化學品規范。在與各方進行廣泛的審查咨詢后，這些規范以及用于衡量或測試這些屬性的方法將在USP專著中公布。然后專著提供了制造商可以用作CofA基礎的規范列表。如果化學品符合其他要求，也符合專著中規定的規格，可以標注USP標識。
另外，了解一種特定活性成分的規格是如何確定的、發布和作為CofA基礎的，對于復方藥劑師來說可能非常重要。
如果活性物質以一種不可遇見的方式使用，如在新劑型中，對該用途至關重要的規范可能不在標準USP派生的CofA中涵蓋。在這種情況下，對于買方來說，在標準測試之外，要求供應商提供額外的測試，以確保活性物質適用于其特定用途，這一點可能很重要。
因此，如果購買的化學品是美國藥典（USP）的化學藥品，并且之前已經確定了規格屬性，那么為什么還要考慮使用CofA呢？這里有兩個基本原因：
1. 雖然說明了規格，但可接受的限度通常是相當廣泛的，特別是化學物質的含水量（如下所述）。該化學品可能滿足CofA的要求，但如果不考慮實際的規格指標，仍然會導致終藥物制備超出規格（OOS）。
2. 每種化學品的CofA和批號是對應的。同一種基本化學品的兩種不同批次有時具有明顯不同的實際規格，盡管它們都屬于USP的總體標準。
大多數原料藥化學品供應商將為每批供應的化學品提供CofA。一個好的標準操作程序是要求每批貨都提供CofA。與此同時，要求藥典提供每種化學品的材料安全數據表（MSDS）也是一個好主意。建議在藥廠備有MSDS的紙質版本，以便在電腦無法運行的緊急情況下使用。
分析證書上四個關鍵的指標
在大多數CofA文檔中，數據以三列格式顯示。列是指標名稱，第二列是化學品指標的限值，第三列是與CofA相關的特定批次的化學品測試結果。雖然CofA包含大量的信息和規范，但是有四個特定的領域需要經常參考。
1. 化學品名稱及其化學文摘服務（CAS）編號：每種化學品都有一個唯二的CAS編號，該編號專門標識其化學公式，但聚合物除外。有時人們在名字、縮寫、堿或鹽的形式上粗心大意率，或者只是弄錯了名稱，這就是CAS編號如此重要的原因。如果你知道CAS號碼，你就知道化學物質。CAS編號和化學品名稱是一一對應的。如果您對化學品的名稱有疑問，可以在一些參考文獻或Web上查找CAS編號，以確保CofA命名準確。
這在化學品鹽的形式可能與堿混淆，或在配方中與水合物混淆，這種情況尤為重要。例如臺芬尼（*）與檸檬酸太芬尼（990-73-8）顯著不同；硫酸鎂（7487-88-9），三水合硫酸鎂（15320-30-6）和硫酸鎂七水化合物（10034-99-8）都不同。
2. 化學品的描述：化學品的描述是對化學品的外觀，以及它是否具有特征氣味，是否具有任何*的可識別觀察特征的解釋。人類對視覺、嗅覺和觀察非常敏銳，能夠確定事物的外觀和氣味的變化和異常。如果打開一小瓶化學物質，它是黑色的精細白色粉末，但是CofA只是說它是一種精細的白色粉末，你立即知道這應該是可疑化學品。類似的方式對于應該具有微弱柑橘氣味的東西能立即提示你，該化學品可能需要放在一邊不使用。
3. 化學物質分析：化學物質分析是測量材料中純API的量，或者在某些情況下，與抗生素一樣，即單位重量的生物活性。這也可以用活性單位表示，如透明質酸酶（723 IU/mg），該化學物質已與行業標準進行比較，并了組織的分析。需要了解的一件事是，在大多數化學試劑中，這種測定是在干燥或無水的基礎上進行的（即材料除水后）。因此，如果原料藥的含量為98.0%，含水率（見下文）為7.0%，那么純原料藥的含量僅為910 mg/g。該分析可能令人困惑的另一個地方是（不常見的）引用另一種形式命名API的情況。以硫酸阿米卡星原料藥為例，測定硫酸阿米卡星中阿米卡星堿的含量。不幸的是，在許多CofA中，這種細微的區別常常被遺漏在對該分析的描述中。因此，我們知道的唯二方法是查閱USP中API專論。
4. 第四個需要注意的地方是特定化學品中的水分含量：這在大多數情況下稱為水，其中水是水合水（化學結合到分子上）或干燥失重（LOD），這些水吸附到材料上。例如，水分含量或LOD是6.3%，意味著當你稱量100mg的材料（水是6.3 mg）。此外，請記住，高LOD意味著化學品具有吸水傾向，LOD百分比是分析時存在的水，通常在生產后不會存在太長時間。在高濕度的地理位置，不正確儲存化學物質，如果處理不小心，可能會繼續吸收水分，導致API顯著不足。
從信息的角度來看，CofA上的其他項目可能也很重要，比如化學品的制造日期、有效期和分子量。也有可能是CofA沒有涵蓋的信息對特定使用的化學品或原料藥也很重要。例如，接受EDTA二鈉螯合治療的患者排出大量的鋁，這可以追溯到EDTA二鈉。這是一種USP化學物質，但在專著中有重金屬的指標，卻沒有鋁的指標。然而，一旦知道這一點，供應商開始測試EDTA二鈉鋁，以確保它適合這個應用。因此，盡管CofA很重要，但是仍然有必要仔細研究特定的應用，并根據那些對*應用至關重要的指標對CofA進行評估。
如何校正化合物中的堿/鹽、分析和水？
現在，藥物學家已經知道了確切的API、化驗方法以及水的量（水或LOD），我們討論以下在配制制劑時如何使用這些信息。
1. 堿/鹽校正
在考慮堿/鹽校正時，首先要確定處方的要求。不幸的是，許多處方醫生并不*理解API的確切名稱和非正式名稱之間的細微差別，有時甚至沒有那么細微的差別。一個很好的例子是經常用的鹽酸利多卡因（HCl），被稱為利多卡因。使用相同數量的這些原料藥之別的兩種制劑之間濃度差值23%。其他原料藥可能會有更顯著的結果，比如芬尼太和檸檬酸芬尼太，他們在相同的摩爾濃度下相差57%。更令人困惑的是，當制劑的名稱和原料藥的鹽形態不符時。例如，白介素鈣注射液要求的效價僅基于白介素，而原料藥分析是基于白介素鈣。然而，面對這種情況，制藥公司應該做什么呢？首先你要咨詢醫生想要什么，一個好的主意是，首先檢查看看USP是否有專著，并準備好這些信息咨詢處方醫生。如果仍有疑問，務必正確標記制劑。例如，如果用1%的鹽酸鹽制成利多卡因，請不要將制劑稱為1%，要稱為1%鹽酸利多卡因。
既然藥物學家知道如何配制這種制劑（鹽或堿），他該如何正確配制所含化學物質的重量呢？為此，藥物學家需要獲得該化學物質的堿和鹽的分子量。這兩個分子量的比值提供可用的校正因子。
芬尼太（MW 336.47）與檸檬酸芬大尼（MW 528.59）的分子量之比表明：1.5710 mg的檸檬酸芬大尼才能得到1.000 mg的芬大尼。因此，如果處方需要50 mcg/ml的芬大尼，則需要配制檸檬酸芬大尼78.55 mcg/ml。同樣，如果需要1%的利多卡因（MW 234.34）,則需要1.23%鹽酸利多卡因（MW 288.81）。
2. 分析校正
如果以百分比表示，例如98.3%，則可計算出原料藥含量的校正量。這意味著原料藥每克化學物質只有0.983克原料藥。許多抗生素CofA文件直接給出了這個數字，例如983 mg/g （0.983 g/g）。將配制中所需的重量除以這個比例，就可以得到準確配制所需要的化學物質的重量。如果是分析單位，可能需要直接計算必要的化學物質的重量，如透明質酸酶。例如，如果用150 U/mL的100 mL來配制，化驗結果是725 U/mg，那么需要20.69 mg的化學物質。
3. 水的校正
水（或LOD）通常表示為CofA上的百分比含量，例如9.6%的水。這意味著按比例每100 mg的化學物質實際上有9.6 mg的水。另一種看待這個問題的方法是，樣品中的API實際上是[(100-water%)/100]g/g化學物質。因此，以類似的方法，需要的純原料藥的重量除以這個比值，以確定該制劑所需的化學物質的實際重量。
更讓人困惑的是，有些制劑不需要對化學物質的鹽分或含水量進行校正。引人注目的是硫酸嗎啡注射液，它是由硫酸嗎啡五水化合物制成的，注射液的效價是基于硫酸嗎啡五水合物。再次，如果有疑問，請向USP咨詢相關專著。
所有放在一起
由于所有這些校正很可能需要為相同的準備工作進行，并且由于乘法是累積的，所以這些校正可以以任何順序或一步進行。
例子
100毫升 10毫克/毫升的白介素鈣注射液，加入白介素鈣原料藥，需要多少化學物質？CofA列出的分析值為96.5%，含水率為12.2%。
在白介素鈣注射液專著中，其效價由白介素堿決定，因此需要進行堿/鹽校正。白介素鈣的分子量是511.50，白介素的分子量為471.42，所以每毫克白介素需要1.0850 mg的化學物質。
干法測定的原料藥含量為96.5%或0.965 g/g。LOD為12.2%，這意味著每克化學品中只有0.878 g原料藥。
需要：
100 mL × 10 mg/mL = 1000 mg 亞葉酸 = 1000 mg 亞葉酸 × 鹽/堿校正/分析校正/水校正 = 1000 mg × 1.0850 ×(1/0.965) × (1/0.878) = 1280 mg化學物質
因此，需要準備1280 mg化學物質。
結論
如上所述，在混合中，使用API的CofA是非常重要的。困難在于這些指標具有很多例外，因此給出一個簡單的解釋并為其使用開發一個包含這些指標的過程是一項艱巨的任務。這可能會讓人困惑，但為了OOS準備的風險降到低，制藥公司可以做些什么呢？
以下是幾點建議：
藥物學家應該確保知道處方醫生在準備過程中想要什么。如果處方醫生了與基礎化學品和鹽有關的濃度，那么藥物學家將需要說明制劑中的鹽含量。
原料藥準備一定要咨詢CofA。由于復方制劑的效價誤差范圍通常為±10%，因此，如果檢測結果接近100%且含水量較小，則可以忽略校正。
使用可信任的來源制備配方。如果找不到一個有信譽的配方來源，咨詢同事，他們可能正在配制配方，并請他們提供幫助。
讓人驚奇的是受人尊敬的藥物學家愿意分享他們的信息。
獲取USP的副本。雖然價格昂貴，但它提供了豐富的信息，回答了藥廠出現的許多問題。
與第三方質量控制測試實驗室對制劑進行測試，以確保正在合成“質量合格的”制劑。
