2023年1月，國際頂刊Cell 上發表了一篇里程碑綜述長文Hallmarks of aging: An expanding universe，如何檢測衰老？希臘SentraGorTech品牌的SentraGor試劑，是檢測衰老的通用試劑。

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衰老的特征應滿足以下三個標準：

（1）與年齡相關

（2）可通過實驗可加速衰老，

（3）通過治療干預，可干預減緩、停止，甚至逆轉衰老。

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 基因組不穩定  

2

 端粒磨損  

▉  端粒酶活化減緩衰老和治療端粒疾病

人類端粒酶缺乏與某些疾病（肺纖維化、再生障礙性貧血和先天性角化不良等）的過早發展有關，影響組織的再生能力。哺乳動物的正常衰老伴隨著端粒磨損。端粒磨損率受年齡、遺傳變異、生活方式和社會因素的影響。短端粒長度與衰老相關疾病有因果關系，可進行干預。例如，激活端粒酶可對肺纖維化和再生障礙性貧血小鼠模型，有一定治療效果。

3

表觀遺傳改變  

隨著年齡增長，細胞也會發生各種表觀遺傳改變（包括DNA甲基化模式的改變、組蛋白的翻譯后修飾、染色質重塑和非編碼RNA的失調功能）。表觀遺傳的改變通常會影響基因表達和其他細胞過程，從而導致多種與衰老相關疾病（例如癌癥、神經變性、代謝綜合征和骨病）的發展和進展。

表觀遺傳模式的產生和維持需要大量的酶參與（包括DNA甲基轉移酶、組蛋白乙酰化酶、去乙?；?、甲基化酶和去甲基化酶，以及與染色質重塑或ncRNA合成和成熟有關的蛋白質復合物）。

4

 蛋白質穩態喪失  

圖4.蛋白質穩態失調和巨自噬功能喪失

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 巨自噬功能喪失  

巨自噬（自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬。巨噬也稱自噬、大自噬。）涉及環節包括：將細胞質包裹在雙膜囊泡中，形成自噬體，隨后與溶酶體融合以消化管腔內容物。自噬不僅參與蛋白質穩態，還影響非蛋白質大分子（如異位胞質 DNA、脂質囊泡和糖原）和整個細胞器（包括線粒體自噬靶向的功能失調線粒體，其他細胞器以及網狀噬菌體）以及入侵的病原體。

與衰老相關的自噬下降，是細胞器更新減少的最重要機制之一。舊的不去，新的就不來！自噬作為衰老的新特征是合理的。需要注意的是，參與自噬過程的基因和蛋白質也參與其他降解過程，例如LC3相關的細胞外物質吞噬作用和以外球體形式排出細胞內廢物（例如，功能失調的線粒體）隨后被巨噬細胞清除。換句話說，自噬的核心過程也與衰老相關。

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1

 營養感應失調  

2

線粒體功能障礙  

3

細胞衰老

圖6.細胞衰老

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1

 干細胞耗竭  

在衰老與穩定狀態下，組織更新減少與損傷后組織修復受損有關，每個器官都有自己的更新和修復策略。例如在骨骼肌中的衛星細胞，負責骨骼肌更新和修復。在高度更新的表皮中，存在諸多干細胞壁龕（特別是與毛囊相關的干細胞壁龕），每個壁龕都會產生其后代和區域。一旦表皮受傷，在很大程度上是由非?；钴S的干細胞（通常稱為“成體干細胞"或“組織干細胞"）更新。相比之下，其他器官（如肝臟、肺或胰腺），具有較低更新頻率的細胞（如神經元和肌肉纖維）是由非常稀有的干細胞群體再生的。

2

 慢性炎癥  

衰老相關慢性炎癥，指的是隨著年齡增長而發展的低度慢性炎癥狀態。它的特點是血清中存在高濃度的炎性因子，如C反應蛋白（CRP）、IL-6、IL-8和TNF。

炎癥發生與衰老相關的多種疾病的發生和死亡率的風險增加有關。盡管，炎癥發生最初被認為是衰老相關疾病的生物標志物，但很多證據表明炎癥發生與衰老相關組織退化之間存在因果關系。臨床試驗表明，一些非甾體抗炎藥以及IL-1和TNF的中和作用可以延緩心血管疾病的發展。

血漿中升高的IL-6水平，是慢性炎癥的預測性生物標志物。隨著炎癥的加劇，免疫功能下降，這種現象可以通過組織血液中的骨髓和淋巴細胞進行高維監測來捕捉。

T細胞群的變化，可導致促炎性Th1和Th17細胞功能亢進、免疫監視缺陷（對病毒感染、惡性或衰老細胞的消除有負面影響）、自身耐受性喪失（導致自身免疫疾病中年齡相關的增加）以及生物屏障的維持和修復減少，從而導致全身性炎癥的發生。

盡管，全身性炎癥在機制上與衰老有關，但炎癥本身就是一個特征。事實上，對炎癥和免疫系統的特定操作，可以加速或減緩不同器官系統的衰老過程。

3

 細胞間通訊改變  

4

 生態失衡  

腸道菌群，已成為多種生理過程的關鍵因素。例如營養消化和吸收、抵御病原體以及產生必需代謝物（包括維生素、氨基酸衍生物、次級膽汁酸和短鏈脂肪酸）。

圖9.腸道菌群生態失衡

腸道菌群還會向外周和中樞神經系統，以及其他遠處器官發出信號，并對宿主健康的整體維持產生至關重要的作用。腸道菌群生態失調與許多疾病有關，例如肥胖、2 型糖尿病、潰瘍性結腸炎、神經系統疾病、心血管疾病和癌癥。

對百歲老人腸道菌群代謝組學和功能分析表明，在某些特定細菌中Alistipes putredinis和Odoribacter splanchnicus富集。其中一些細菌，能產生特定的次級膽汁酸，對革蘭氏陽性多藥耐藥病原體（如艱難梭菌和糞腸球菌）具有強大的抗菌作用。因此，特定的膽汁酸代謝可能參與降低致病菌感染的風險并有助于腸道穩態，從而降低對與衰老相關的慢性疾病的易感性。

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“逝者如斯夫"，隨著年齡不斷增長，人類總會與衰老不期而遇。衰老的所有十二個特征都彼此密切相關。文章上面也提到了，衰老的特征可分為三個類型：

• 主要特征有五個：基因組不穩定性、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、巨自噬能力的喪失。這五大主要特征是基本特征。
• 拮抗特征有三個：營養感知失調，線粒體功能障礙，細胞衰老。這三大次要特征是可逆的特征，其功能隨年齡變化可能出現相反的情況。

• 綜合特征有四個：干細胞耗竭、細胞間通訊改變、慢性炎癥和生態失衡。這四大特征更具體化，直接造成衰老，這些共同決定了衰老的速度。

在實驗性延緩衰老干預水平上，衰老的十二大特征密切關系也很明顯，通常干預會同時針對幾個特征。因此，SIRT激活劑（包括NAD+前體）減弱了基因組的不穩定性（通過DNA修復），表觀遺傳改變（通過組蛋白去乙酰化），蛋白質平衡的喪失（通過蛋白質聚集物的去除），失活的宏自噬（通過自噬增強），營養感應失調（通過激活營養缺乏傳感器），以及線粒體功能障礙（通過增加線粒體依賴的質量控制）。而腸道菌群的代謝物亞精胺與DNA形成復合物（可抵消基因組不穩定性），會影響蛋白翻譯（避免蛋白質穩態的喪失），刺激巨自噬，逆轉淋巴細胞衰老，防止肌肉干細胞衰竭，維持晝夜節律，抑制炎癥，刺激癌癥免疫監測。

健康長壽是人類的目標，而健康長壽意味著要對抗衰老和疾病。最后，作者假設存在八個健康特征，其中包括空間劃分的組織特征（屏障的完整性和局部擾動的遏制），隨著時間的推移維持體內平衡（循環和周轉，電路整合和節奏振蕩）。毫無疑問，衰老與健康的這八個特征的逐漸退化有關，這意味著維持空間劃分能力隨著衰老在不斷下降。這種下降影響了器官組織的所有八個層次，跨越不同類別的分子（如DNA、RNA、蛋白質和代謝產物）、細胞器（如細胞核、線粒體和溶酶體）、細胞類型（如實質細胞、基質細胞和免疫細胞）、構成器官最小功能實體的超細胞單位、解剖邊界內的整個器官、器官系統（如胃腸道、呼吸道和泌尿道）、系統回路（內分泌、神經、淋巴和血管連接）以及元生物（包括菌群）。