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腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)的天使魔鬼兩面性

時間:2024-11-2閱讀:245

慢性炎癥已被證實是癌癥病發(fā)的前期重要因素之一,炎癥會導(dǎo)致持續(xù)表達(dá)NF-κB等免疫相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子激活多種細(xì)胞因子和趨化因子,進(jìn)而促進(jìn)多種免疫細(xì)胞的招募,其中就包括巨噬細(xì)胞。當(dāng)巨噬細(xì)胞被招募到炎癥組織之后,它們會進(jìn)一步釋放更多的促炎癥反應(yīng)的因子,包括IL-6、TNF、IFN-γ、EGF、多種蛋白酶和活性氧自由基(ROS)。這些因素共同創(chuàng)造了“促進(jìn)基因突變產(chǎn)生"的微環(huán)境,正常細(xì)胞抑癌基因發(fā)生突變,長此以往慢性炎癥組織就容易癌變,產(chǎn)生腫瘤。腫瘤微環(huán)境正是指的這種環(huán)境--腫瘤組織局部腫瘤細(xì)胞生長的內(nèi)環(huán)境,由腫瘤細(xì)胞本身、間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、微血管以及細(xì)胞間質(zhì)、組織液和浸潤其中的生物分子等共同組成。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是浸潤在腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞,是腫瘤微環(huán)境中最多的免疫細(xì)胞,可以分泌多種細(xì)胞因子,在腫瘤發(fā)生的初期,能夠識別并清除腫瘤細(xì)胞,但隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展,又對腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移起著關(guān)鍵作用。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中TAM發(fā)揮著“兩面性"的作用。

瘤微環(huán)境的巨噬細(xì)胞,就有了新的身份:腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM:Tumor-associated macrophage)。TAMs在腫瘤中的含量非常高,在某些乳腺癌中,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞甚至可以超過整個腫瘤的50%以上。對于TAM一開始人們認(rèn)為它是抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞,能殺傷腫瘤細(xì)胞或呈遞腫瘤抗原誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答從而清除腫瘤,但隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)TAM的主要作用竟然是促腫瘤、免疫抑制,頗有墻頭草的意味兒。

TAMs的來源:巨噬細(xì)胞來源于單核細(xì)胞:外周血中成熟單核細(xì)胞在血液中停留3~6天后,逸出血管進(jìn)入組織或體腔內(nèi),在機(jī)體不同組織環(huán)鏡影響下發(fā)生形態(tài)和功能的變化,經(jīng)5~9天發(fā)育為巨噬細(xì)胞,具有高度的異質(zhì)性和可塑性。血液中的單核細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞、腫瘤間質(zhì)細(xì)胞及免疫細(xì)胞分泌的趨化因子和細(xì)胞因子,如趨化因子(CC基序)配體(Chemokine (C-C motif) ligand,CCL)2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、趨化因子(C-X-C基序)配體(Chemokine (C-X-C motif) ligand,CXCL)12、單核細(xì)胞趨化蛋白質(zhì)-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Macrophage colony -stimulating factor,M-CSF)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板衍生生長因子(Platelet derived growth factor,PDGF)等的作用下,被募集到腫瘤細(xì)胞周圍,而成為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。


腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞分泌各種因子,一邊忙著促進(jìn)腫瘤增殖,一邊還要忙著幫助瘤內(nèi)血管的生成給腫瘤細(xì)胞提供更多的養(yǎng)料和通道方便腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移,更可氣的是還要助紂為虐協(xié)助腫瘤細(xì)胞躲避其它免疫細(xì)胞的攻擊發(fā)生免疫逃逸。不得不說真是“勤勤懇懇、勞苦功高"的大忙細(xì)胞。越來越多的研究表明TAM與癌癥的不良預(yù)后和耐藥息息相關(guān)。



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Despite decades of research, the exact role mononuclear phagocytes(MoPh exert during tissue homeostasis as well as during the onset and resolutionof inflammation remains controversial and Janus-faced. 盡管幾十年的研究,單核巨噬細(xì)胞在組織動態(tài)平衡,炎性疾病的發(fā)生和發(fā)展中的準(zhǔn)確左右,依然充滿爭議,仍然Janus-faced。荷蘭Liposoma的巨噬細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸二鈉脂質(zhì)體廣泛用于單核巨噬清除,盡管詳細(xì)的巨噬細(xì)胞清除方案可以聯(lián)系靶點科技,但是巨噬細(xì)胞的可塑性和異質(zhì)性使得研究巨噬細(xì)胞功能時,一定要動態(tài)思考,充分考慮機(jī)體的系統(tǒng)性,平衡性和時相性。

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