阿爾茨海默病(AD)與發病現狀
阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種常見于老年人的神經退行性疾病，其主要病理變化是大腦皮質彌散性變小、神經原纖維纏結和神經細胞間大量老年斑形成等，以進行性認知障礙和記憶功能減退為其主要臨床癥狀。
阿爾茨海默病和血管性癡呆同屬于常見的老年癡呆。血管性癡呆是老年性癡呆的先兆，是腦血管疾病導致腦功能下降的結果；阿爾茨海默病是一種進行性、不可逆轉的神經退行性疾病，約占所有癡呆病例的60%-80%。
根據2023年版世界阿爾茨海默病報告，全球癡呆患者約5500萬人，2050年預計將達到1.39億人；其中，約60%-70%為阿爾茨海默病患者。目前中國60歲以上癡呆癥患者約為1507萬人，占全球癡呆患者約27%，其中阿爾茲海默病患者約為983萬人，是老年癡呆的最主要形式。
阿爾茨海默病發病機制的主要假說
AD發病機理尚不明確，通常認為是老化、遺傳和環境多種因素的共同結果。目前主流假說有β淀粉樣蛋白(Amyloid β protein, Aβ)假說和Tau蛋白假說。
Aβ假說：該假說認為Aβ多肽在神經元之間的過度積累造成了老年斑的產生，進而導致神經元損傷或死亡。Aβ多肽片段是由APP(amyloid precursor protein, APP)蛋白經剪切而來。APP主要有三種亞型：APP695、APP751和APP770，其中，APP695是廣泛表達于神經元中的跨膜蛋白。該蛋白在經過α/β及γ分泌酶(secretase)的兩次切割后會釋放出不同的蛋白片段。其中β、γ兩種分泌酶介導生成的Aβ片段具有聚集沉淀能力，可在細胞外形成淀粉樣的蛋白斑塊，是AD疾病研究領域中“β淀粉樣蛋白假說"的核心組分（圖1）。
圖1：不同分泌酶的APP剪切位點。α和γ分泌酶介導的切割是APP主要的剪切方式，產生水溶性產物(SAPP-α、C83和P3)。由β和γ分泌酶介導的切割（淀粉樣蛋白途徑）產生37至43個氨基酸的Aβ肽片段。
Aβ片段肽長度最長為43個殘基(Aβ1-43)，大多數Aβ肽長度為40個殘基(Aβ1-40)，很少部分包含42個殘基(Aβ1-42)。一般認為Aβ1-42具有更強的神經毒性。研究已確認血漿中Aβ1-42水平的升高與AD相關。
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Tau蛋白假說：Tau是一種表達于神經細胞軸突的微管結合蛋白，在神經元的微管穩定性調控中發揮著重要作用。Tau蛋白在正常情況下，可與微管蛋白結合促進神經元胞體內微管的穩定；在AD患者腦內，過度磷酸化的Tau蛋白會因電荷性質的改變而聚積并在細胞內逐漸沉積，最終導致神經原纖維纏結(NFT)。NFTs的沉積與AD癥狀密切相關，可導致神經元損傷和死亡。
AD發病周期與生物標志物
AD的發生、發展是一個長達15-25年的連續過程。在沒有任何癥狀的情況下，患者就可能已經出現病理改變，而癡呆癥是長期病理改變的最終結果。AD的發展分為三個階段：臨床前AD(Preclinical AD)、輕度認知障礙(Mild Cognitive Impairment，MCI)和癡呆期(Dementia)。MCI階段是干預防控AD的重要時期，針對MCI階段的干預被認為是延緩AD病理進展的策略。
在ATN框架下，AD病理變化基于三個主要病理特征：淀粉樣斑塊(Amyloid plaques, A)，神經纖維纏結(Tau tangles, T)和神經損傷(Neuronal injury, N)。在2023年的最新修訂版中，增添了3種新的生物標志物分類：用于描述炎癥/免疫機制的I(Inflammation)，以及基于病理學的非AD概念，即血管性腦損傷(Vascular brain injury, V)和突觸核蛋白病(Synuclein-pathy, S)。
同時，新修訂版在腦脊液(CSF)，PET影像診斷的基礎上，把血漿生物標志物也納入了診斷指南，血液生物標志物的檢測作為輔助AD早期診斷的方法之一，其發展有望加速并進一步推動AD早篩檢測可及性的提高。
主要診斷技術與常用核心標志物
神經影像學檢查(Aβ-PET、Tau-PET)和腦脊液(CSF)檢查(Aβ、tau)是已經被臨床廣泛認可的AD診斷技術。然而，PET影像檢查費用高、腦脊液檢查取樣侵入性高，限制了AD早期診斷的普及。
與上述兩種方法相比，基于血液的生物標志物檢測方法侵入性低，并且成本較低，還能夠通過大規模的臨床使用來降低成本。近年來基于血液的生物標志物用于AD診斷的證據越來越多，具有優異診斷性能的血漿生物標志物也被開發出來并得到了臨床驗證。
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