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Wnt信號通路

閱讀:382      發布時間:2024-9-27
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一、Wnt信號通路簡介

Wnt1982shou次在小鼠胰腺癌中發現,由于此基因激活依賴小鼠乳腺癌相關病毒基因的插入,因此,當被命名為Int-1。之后的研究表明,Int1基因在小鼠正常胚胎發育中發揮重要作用,與果蠅的無翅(Wingless)基因功能相似,均可控制胚胎的軸向發育。此后大量研究提示Int1基因在神經系統胚胎發育中的重要性。因兩者基因與蛋白功能的相似性,研究者將WinglessInt1合并,賦名為Wnt基因。人Wnt基因定位于12q13。在胚胎發育中,Wnt基因調控的重要信號傳導系統統稱為Wnt通路。

二、Wnt信號通路的構成

Wnt信號通路是一個復雜的調控網絡,目前認為它包括三個分支:

經典Wnt信號通路,Wnt/β-cantenin信號通路

Wnt/PCP通路,(planner cell polarity pathway)

Wnt/Ca2+通路,Wnt5aWnt11激活

Wnt信號通路

3條信號通路主要成分包括:分泌蛋白Wnt家族、跨膜受體Frizzled家族、CK1DeshevelledGSK3APCAxinβ-Catenin、以及轉錄因子TCF/LEF家族。

不過我們一般提到Wnt信號通路,主要指的還是由β-catenin介導的經典Wnt 信號通路,下面我們就此簡單介紹下Wnt信號通路的主要組成部分:

Frizzled (FzdFrz)

分泌型糖蛋白Wnt的細胞膜上受體,為7次跨膜蛋白。FZD胞外的N端有一個富含半胱氨酸的結構域(cysteine rich domain, CRD),能與Wnt結合。

Dishevelled (Dvl)

Dvl蛋白在細胞質中接受上游信號,通過抑制APCAxin以及GSK3β等蛋白形成的復合物的功能,穩定細胞質中游離狀態的β-Catenin蛋白。細胞質中積累的β-Catenin蛋白進入細胞核與TCF/LEF家族的轉錄因子結合,從而開啟了下游靶基因的轉錄。

GSK3β

是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在沒有Wnt信號時,GSK3β能將磷酸基團加到β-Catenin N端的絲氨酸/蘇氨酸殘基上,磷酸化的β-Cateninβ-TRCP泛素化共價修飾后,被蛋白酶體(proteasome)降解。

酪蛋白激酶1(casein kinase 1,CK1)

能將β-CateninSer45位點磷酸化,隨后GSK3ββ-CateninThr41Ser37Ser33位點磷酸化。

Axin

是一種支架蛋白,具有多個與其它蛋白作用的位點,能與APCGSK3βCK1等形成β-Catenin降解復合物。此外它還與DvlPP2AWnt信號的其它組分相互作用。

TCF/ LEF

是一類具有雙向調節功能的轉錄因子,它與Groucho結合可以抑制基因轉錄,而與β-Catenin結合則促進下游靶基因的轉錄。

簡單來說,當細胞沒有接受Wnt信號刺激時 (Wnt Off),細胞質內的AxinAPCGSK3β形成毀滅復合體(destruction complex),與β-Catenin結合并使其被磷酸化后,最終通過泛素化修飾而降解。

Wnt激活過程中,Dvl是一個重要的效應分子,當Wnt與其膜受體FZD結合后 (Wnt On),激活胞內蛋白Dvl并抑制GSK3β等蛋白形成的β-Catenin降解復合物的降解活性,穩定細胞質中游離狀態的β-Catenin蛋白。胞漿中穩定積累的β-Catenin進入細胞核后結合LEF/TCF轉錄因子家族,啟動下游靶基因 (c-mycCyclin D1) 的轉錄。

細胞可依賴

通過基因沉默事件導致細胞依賴于WNT信號通路:Wnt信號通路廣泛存在于無脊椎動物和脊椎動物中,是一類在物種進化過程中高度保守的信號通路。Wnt信號在動物胚胎的早期發育、器官形成、組織再生和其它生理過程中,具有至關重要的作用。如果這條信號通路中的關鍵蛋白發生突變,導致信號異常活化,就可能誘導癌癥的發生。在正常的結腸上皮細胞中,分泌性的frizzled相關蛋白(SFRPs)的功能是與WNT競爭性地同Wnt受體Frizzled結合,從而拮抗Wnt信號。當Wnt信號失活,腺瘤息肉病基因(APC)復合物磷酸化β-catenin,導致β-catenin降解。這便阻止了β-catenin的核內沉積,則不能激活轉錄因子(TCF),最終導致細胞進7入分化并保持結腸上皮細胞處于動態平衡狀態。通過表觀遺傳調控的基因沉默使得SFRP表達缺失,即表觀遺傳調控門控基因"缺失,Wnt信號通路激活,促進細胞增殖以及存活而不進入分化。c持續性的激活Wnt信號使得信號通路中的其他分子有可能發生突變,例如長時間失活APC復合物,即遺傳調控門控基因"缺失,進一步激活Wnt信號通路,從而促進腫瘤的發展。

Wnt信號通路




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