自然科學(xué)研究機構(gòu)  分子科學(xué)研究所  生命、復(fù)合體分子科學(xué)研究領(lǐng)域  復(fù)合體催化劑研究部門 濱坂剛

◆前言

　　使用過渡金屬催化有機反應(yīng)，是合成各種有機化合物的有效方法。特別是用鈀催化劑實現(xiàn)碳-碳成鍵反應(yīng)，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于實驗室甚至是化學(xué)工業(yè)的反應(yīng)過程中^1）。另一方面，在這些反應(yīng)中，為了能高效獲得目標(biāo)分子，科學(xué)家們普遍認(rèn)為有必要加入百分之幾的鈀。但是，鈀混入產(chǎn)物中會成為問題。特別是合成醫(yī)藥品或者有機功能材料等，要求產(chǎn)物中不能混入過渡金屬，去除這些過渡金屬要花費大量成本（例如如果要遵從ICH-Q3D指導(dǎo)方針^2）的話，內(nèi)服藥中鈀含量的上限僅為10ppm）。而且，由于鈀的克拉克值不高，未來也有可能出現(xiàn)資源枯竭等問題。為了解決這些問題，使用低于ppm數(shù)量級且超高效催化劑的研發(fā)備受矚目^3）。

　　鉗形配合物是一種高效配合物催化劑^4）。我們以溝呂木-赫克反應(yīng)和鈴木-宮浦反應(yīng)作為模型反應(yīng)來評估它的催化活性。圖1中展示了能有效地催化溝呂木-赫克反應(yīng)的具有代表性的鉗配合物催化劑^5）。我們對高效率配合物催化劑的研發(fā)很感興趣，在開展鉗形配合物催化劑的研究時，我們發(fā)現(xiàn)了擁有1,10−鄰菲咯啉結(jié)構(gòu)的鈀NNC-鉗形配合物（圖2：DPP-NNC Pd）在烯丙基乙酸衍生物和有機硼酸化合物的作用下，能超高效率催化烯丙基位酰化反應(yīng)^6）。2013年東京大學(xué)理學(xué)研究系的鹽谷教授的團隊公開了DPP-NNC Pd的合成方法^7），且通過X光結(jié)晶結(jié)構(gòu)分析等手段明確了DPP-NNC Pd的構(gòu)造，但他們還未對DPP-NNC Pd催化功能進(jìn)行研究。本文將會為大家介紹使用了DPP-NNC Pd作為催化劑后超高效率催化烯丙基位酰化反應(yīng)。

◆DPP-NNC Pd的合成

　　在開始進(jìn)行催化劑功能研究時，我們決定先合成大量的DPP-NNC Pd。進(jìn)一步改良了鹽谷教授團隊的合成法后，我們成功合成出了10g左右的DPP-NNC Pd（圖2）。合成的具體方法如下，將2,9-二苯基-1,10-鄰菲咯啉和雙（乙腈）氯化鈀（ll）加入甲苯-甲醇混合溶劑中，在室溫下攪拌30分鐘后再加熱至50℃攪拌6個小時，后進(jìn)行過濾就能得到10.05g目標(biāo)配合物，回收率高達(dá)97%。這個復(fù)合體在空氣中性質(zhì)穩(wěn)定，實驗操作也很容易進(jìn)行。

圖1 具有代表性的鈀鉗形配合物

圖2 DPP-NNC Pd的合成

◆烯丙基位酰化反應(yīng)：配合物催化劑及溶劑研究

　　由乙酸烯丙酯和有機硼酸化合物產(chǎn)生的烯丙基位酰化反應(yīng)，是催化性碳-碳成鍵反應(yīng)的一種。研究人員普遍認(rèn)為，在進(jìn)行這個反應(yīng)時為了得到目標(biāo)產(chǎn)物，催化劑劑量必須超過1mol%，使用低于ppm數(shù)量級的催化劑劑量來進(jìn)行這個反應(yīng)的例子很少^9）。但我們發(fā)現(xiàn)，在催化劑劑量低于ppm數(shù)量級時，DPP-NNC Pd 能使烯丙基位酰化反應(yīng)有效進(jìn)行。本節(jié)中將探討使用DPP-NNC Pd作為催化劑時烯丙基位酰化反應(yīng)的條件。

使用0.1mol%劑量的DPP-NNC Pd，在50℃的甲醇中進(jìn)行肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉的反應(yīng)時，反應(yīng)在1小時內(nèi)完成，能得到目標(biāo)生成物3aa，分離產(chǎn)率91%（表1，entry1）。得到這個結(jié)果后，考慮到在這個催化劑系中催化劑劑量有可能可以更進(jìn)一步地減少，我們又嘗試進(jìn)行了將催化劑劑量減少至1mol ppm(0.0001mol%)的反應(yīng)。這次反應(yīng)條件和催化劑劑量為0.1mol%時一樣，反應(yīng)在50℃的甲醇中進(jìn)行，反應(yīng)開始24小時后原料被*消耗，得到3aa，分離產(chǎn)率87%（entry2）。這個反應(yīng)的原料使用了10mmol乙酸烯丙酯來進(jìn)行，顯示出這個催化劑體系可在比較大規(guī)模的反應(yīng)中進(jìn)行的杰出性能。另外在無添加催化劑的情況下反應(yīng)不能進(jìn)行（entry3）。在對溶劑進(jìn)行研究時，我們還證實了在THF或者水中反應(yīng)能進(jìn)行到70%左右（entries4 and 5）。但是，在DMF、四氯乙烷和甲苯中反應(yīng)不能進(jìn)行（entries6-9）。因此，適合進(jìn)行本反應(yīng)的溶劑是甲醇。

　　我們嘗試進(jìn)一步減少催化劑劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)催化劑劑量為1mol ppb（0.0000001mol%）時反應(yīng)也能進(jìn)行（圖3）。反應(yīng)時間24小時時收率為27%，催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）為270,000,000次，催化劑轉(zhuǎn)化頻率（TOF）為11,250,000h-1。再把反應(yīng)時間延長至96小時，則收率升到50%，TON達(dá)到500,000,000次。據(jù)我們所知，這個催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)是烯丙基位酰化反應(yīng)的世界··高紀(jì)錄。

　　關(guān)于和DPP-NNC Pd一樣擁有1,10−鄰菲咯啉結(jié)構(gòu)的配合物，我們對其催化劑活性也進(jìn)行了研究。在使用配合物（4-6）進(jìn)行1,10−鄰菲咯啉、2-苯基-1,10−鄰菲咯啉和2,9-二甲基-1,10−鄰菲咯啉作為配體的反應(yīng)時，分別能得到收率16%（TON=160，000），45%（TON=450,000）以及56%（TON=560,000）的目標(biāo)化合物。我們認(rèn)為空間位阻會影響催化劑活性。另一方面，在同樣的反應(yīng)條件下，使用DPP-NNC Pd作為催化劑時TON達(dá)到270,000,000次，比使用配合物4-6作為催化劑時的TON值大了3位數(shù)，表明鉗形構(gòu)造的配合物反應(yīng)時有更高的活性。

表1 肉桂酸乙酯和四苯基硼酸鈉的反應(yīng)

圖3 使用了1mol ppb的DPP-NNC Pd催化的烯丙基位酰化反應(yīng)

◆烯丙基位酰化反應(yīng)：底物通用性

　　我們還進(jìn)行了使用這個催化劑體系的底物通用性的研究（圖4）。反應(yīng)規(guī)模為10mmol乙酸烯丙酯衍生物（1）、20mmol四苯基硼酸鈉（2），并使用1mol ppm的DPP-NNC Pd作催化劑，在50℃的甲醇中進(jìn)行。擁有供電子基（MeO、Me、tBu、Ph）及吸電子基（CF3、NO2、C(O)Me、COOMe）的肉桂酸乙酯衍生物和四苯基硼酸鈉的反應(yīng)，能得到目的酰化生成物（3ba-3ia），分離收率為77-95%。DPP-NNC Pd也能有效地催化擁有萘基的乙酸烯丙酯衍生物（1j）、立體且龐大的2-甲基及2-甲氯基置換肉桂酸乙酯的反應(yīng)（1k和1l）。1mol ppm的催化劑劑量也能使肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉（2b-d）的反應(yīng)有效地進(jìn)行，并且能得到酰化生成物4ab-ad，收率59-84%。此外我們還研究了缺乏反應(yīng)性的脂肪族置換乙酸烯丙酯衍生物（1m-q）。進(jìn)行直鏈脂肪族烷基（1m）、分支狀脂肪族烷基 （1n）、環(huán)狀脂肪族烷基（1o）置換乙酸烯丙酯和四苯基硼酸鈉（2a）的反應(yīng)，能得到對應(yīng)酰化生成物（3ma-oa），收率為71-78%。同時還證實了乙酸乙烯酯（1p）及乙酸香葉酯（1q）的反應(yīng)也同樣能有效進(jìn)行。而且DPP-NNC Pd還能有效催化2級乙酸烯丙酯衍生物（1r及1s）和2a的反應(yīng)。上述的研究顯示了這個催化劑體系具有大范圍的底物通用性。但很遺憾的是，在同樣的反應(yīng)條件下，使用帶吡啶和噻吩的乙酸烯丙酯衍生物作為底物時，反應(yīng)幾乎不能進(jìn)行。

圖4 帶有不同官能團的乙酸烯丙酯衍生物和四苯基硼酸鈉的反應(yīng)

◆預(yù)備的反應(yīng)結(jié)構(gòu)研究

　　為了了解有關(guān)使用了DPP-NNC Pd催化的烯丙基位酰化反應(yīng)的反應(yīng)機制，我們進(jìn)行了一些研究。首先，加入DPP-NNC Pd（1mol ppm）催化分支狀乙酸烯丙酯衍生物（7）和四苯基硼酸鈉（2a）的反應(yīng)時，能得到底物是肉桂酸乙酯時相同的生成物（圖5a）。該結(jié)果暗示在反應(yīng)中生成π-烯丙基鈀中間體。接著，在進(jìn)行DPP-NNC Pd和四苯基硼酸鈉（2a）的等量反應(yīng)時，能得到幾乎定量的苯基化配合物（8）（圖5b）。但DPP-NNC Pd不能和肉桂酸乙酯進(jìn)行等量反應(yīng)（圖5c）。使得到的配合物8和肉桂酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)，能得到化合物3aa（圖5d）。還有就是用復(fù)合體8作為催化劑，肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉（2a）的反應(yīng)進(jìn)行良好，能得到3aa，分離收率為93%(圖5e)。根據(jù)以上的結(jié)果我們推斷，復(fù)合體8是這個烯丙基位酰化反應(yīng)中的中間體。

圖5 反應(yīng)機制研究

◆結(jié)語

　　我們發(fā)現(xiàn)，從ppb到ppm數(shù)量級的NPP-NNC Pd在溫和的反應(yīng)條件下，都能*效率地催化各種乙酸烯丙酯衍生物和烯丙基位酰化反應(yīng)，并以高收率得到對應(yīng)的酰化生成物。TON大達(dá)到500,000,000次。所以，本研究顯示了NPP-NNC Pd能*效率地催化烯丙基位酰化反應(yīng)。

　　同時，我們期待NPP-NNC Pd也能讓其他的催化反應(yīng)高效地進(jìn)行。現(xiàn)在，這個配合物“對其他催化反應(yīng)是否適用”“是否能使各種反應(yīng)在規(guī)定的ppm或者ppb數(shù)量級的催化劑劑量下有效進(jìn)行”的研究還在持續(xù)開展中。

◆謝辭

　　本研究于自然科學(xué)研究機構(gòu)分子科學(xué)研究所復(fù)合體催化劑研究部門魚住研究室進(jìn)行。研究室的主持人魚住泰廣教授在整個研究過程中給予了指導(dǎo)，對此我們向魚住泰廣教授致以誠摯的謝意。另外還要對櫻井扶美惠博士在我們進(jìn)行實驗時提供了幫助表示感謝。

【參考文獻(xiàn)】

[1]　（A） Torborg, C. and Beller, M. : Adv. Synth.Catal ., 351, 3027-3043 （2009）. 

　　 （B） Magano,J.and Dunetz, J. R. : Chem. Rev ., 111, 2177-2250（2011）

[2]　  ICH Q3D能從以下的網(wǎng)頁下載：鏈接

[3]　（C） Farina, V. : Adv. Synth. Catal ., 346, 1553-1582（ 2004）.

　　 （D） Deraedt, C. and Astruc, D.  :Acc. Chem. Res ., 47, 494-503（ 2014）

[4]　 近的綜述：Selander, N. and Szabó, K. J. :Chem. Rev ., 111, 2048-2076（ 2011）

[5]　（A） Ohff, M., Ohff, A., van der Boom, M. E.and Milstein, D. : J. Am. Chem. Soc ., 

　　 　　　119,11687-11688 （1997）.

　　 （B） Miyazaki, F.,Y a m a g u c h i , K . a n d S h i b a s a k i , M . :Tetrahedron Lett .,

　　 　　　 40, 7379-7383 （1999）. 

　　 （C）Jung, I. G., Son, S. U., Park, K. H., Chung, K.-C.,Lee, J. W. and Chung, Y. K. : 

　　 　　　Organometallics ,22, 4715-4720（2003）. 

　　 （D） Huang, M.-H. and Liang, L.-C. : Organometallics , 23, 2813-2816（2004）. 

　　 （E） Takenaka, K. and Uozumi, Y. :Adv. Synth. Catal ., 346, 1693-1696 （2004）. 

　　 （F） Yoon, M. S., Ryu, D., Kim, J. and Ahn, K. H. :Organometallics , 25, 2409-2411

　　 　　 （ 2006）.

[6]　Hamasaka, G., Sakurai, F. and Uozumi, Y. :Chem. Commun ., 51, 3886-3888（ 2015）.

[7]　Kuritani, M., Tashiro, S. and Shionoya, M. :Chem.—Asian J ., 8, 1368-1371（ 2013）.

[8]　Pigge, F. C. : Synthesis , 1745-1762（ 2010）.

[9]　（A） Sarkar, S. M., Uozumi, Y. and Yamada, Y.M. A. : Angew. Chem. Int. Ed ., 

　　 　　　50, 9437-9441（2011）. 

　　 （B） Yamada, Y. M. A., Sarkar, S. M.and Uozumi, Y. : J. Am. Chem. Soc ., 

　　 　　　134, 3190-3198（ 2012）.

◆催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)

　　是催化劑性能的一個指標(biāo)，催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)相當(dāng)于生成物的摩爾數(shù)或者催化劑的摩爾數(shù)。該數(shù)值越高催化劑的效率就越高。

◆鉗形配合物

　　是一個橋頭位有金屬的2環(huán)形金屬配合物。配合基一般擁有1個陰性配位點（如C）和2個中性配位點（如N、P、S）。人們不僅利用鉗形配合物作催化劑，還試著將其作為功能性有機金屬化合物來使用。

◆超高活性 偶聯(lián)反應(yīng)用鈀催化劑

DPP-NNC Pd

　　本產(chǎn)品是僅使用數(shù)ppm催化劑量就可讓反應(yīng)進(jìn)行的高活性偶聯(lián)反應(yīng)鈀催化劑。

【參考文獻(xiàn)】

[1]　Hamasaka, G., Sakurai, F. and Uozumi, Y. : Chem. Commun ., 51, 3886（ 2015）