1、問:純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng),用紫外線定期消毒等是否就可以了?若不行,應(yīng)該用什么方法?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》要求企業(yè)應(yīng)對純化水、注射用水管道進行清洗消毒,而沒有強制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多,如紫外線波長、強度、照射時間、水層厚度等,不易控制,可作為消毒的輔助手段。
純化水系統(tǒng)和注射用水的消毒有多重方式,例如:純化水系統(tǒng)可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌,注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式,可以延長消毒周期,但其效果十分有限。
企業(yè)可以根據(jù)自身的設(shè)備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式,并對其進行充分的驗證。但一般情況下,不建議純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。
2、問,潔凈區(qū)監(jiān)控,半球型攝像頭每次清洗清潔不干凈,而且死角清洗不等,非常不衛(wèi)生環(huán)保,請問有什好的清潔方法?
答:針對潔凈區(qū)潔凈室專業(yè)研發(fā)生產(chǎn)的潔凈區(qū)攝像頭,潔凈區(qū)攝像頭是針對潔凈區(qū)、無塵車間的特殊使用環(huán)境,專門為藥廠、電子廠、醫(yī)院手術(shù)室、食品廠等的潔凈區(qū)/無菌室/無塵車間開發(fā)的網(wǎng)絡(luò)攝像頭。該攝像頭可以無縫嵌入彩鋼板安裝,純平圓形外表面與彩鋼板平齊,無衛(wèi)生死角,易清潔易消毒。該攝像頭可對關(guān)鍵工序、關(guān)鍵崗位進行24小時的定點監(jiān)控。攝像頭與OPCMES軟件結(jié)合使用可實現(xiàn)潔凈區(qū)監(jiān)測報警事件與視頻片段關(guān)聯(lián)。潔凈區(qū)作為制藥企業(yè)的生產(chǎn)場所,對環(huán)境、著裝、人員流動等有嚴格的規(guī)定和要求。通過單個半球型攝像頭無法全面的監(jiān)控潔凈室人員的操作,更無法對重要設(shè)備的運行狀態(tài)、操作過程進行實時定點監(jiān)控。如何實現(xiàn)潔凈區(qū)遠程非現(xiàn)場的重點崗位、關(guān)鍵設(shè)備的定點實時監(jiān)控?
要實現(xiàn)潔凈區(qū)操作間的多點監(jiān)控,現(xiàn)有技術(shù)條件下,需要增加潔凈室的監(jiān)控攝像頭的數(shù)量。半球型攝像頭安裝于天花板,安裝位置過高,清理不方便,同時存在衛(wèi)生死角,加大了潔凈室清潔和驗收的工作量。
潔凈區(qū)嵌入式攝像頭解決了該項難題。潔凈區(qū)嵌入式攝像頭安裝于潔凈區(qū)彩鋼板墻體上,通過嵌入彩鋼板的方式安裝,安裝高度距離天花板約 40-60cm。該攝像頭平面為純平面板,嵌入彩鋼板后,攝像頭平面與彩鋼板平面平齊,在利用墻擦清潔墻面的同時實現(xiàn)了攝像頭的清潔。同時,攝像頭的純平面板零衛(wèi)生死角,不存在清理不到位的情況。
3、問:藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測標準與依據(jù)是什么?《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》未明確規(guī)定潔凈室的技術(shù)標準,例如:換氣次數(shù)、溫度、濕度等,那么第三方在對潔凈室進行潔凈度級別檢測確認時應(yīng)采用何種標準?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》第四十二條規(guī)定:"廠房應(yīng)當有適當?shù)恼彰鳌囟取穸群屯L,確保生產(chǎn)和儲存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響"。企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。
關(guān)于潔凈室技術(shù)標準,我國有多個國標均有所涉及,如:《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》(GB50457-2008)、《潔凈室施工及驗收規(guī)范》(GB 50591-2010)等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標。
ISO14644對潔凈室的技術(shù)標準也有很強參考意義,另外國家食品藥品監(jiān)管局藥品認證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求,如換氣次數(shù) D級動態(tài)標準:6-20次/h;C級動態(tài)標準:20-40次/h;B級動態(tài)標準:40-60次/h等。
4、問:規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測,浮游菌是否需要在全過程進行動態(tài)監(jiān)測?
答:根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定,應(yīng)當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測,評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動態(tài)取樣應(yīng)當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。
這里強調(diào)的是對無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進行動態(tài)監(jiān)測來評估微生物狀況,這個動態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了"動態(tài)取樣應(yīng)當避免對潔凈區(qū)造成不良影響"。企業(yè)應(yīng)對采取的監(jiān)測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關(guān)干預(yù)可能會對關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以,在關(guān)鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測,浮游菌不需要進行全程動態(tài)監(jiān)測。
5、問:原料藥生產(chǎn)設(shè)備(單一品種)在進行清潔驗證時,是否還需要檢測活性成分的殘留量?按目測殘留無可見物料為標準是否可行?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》百四十三條規(guī)定:清潔方法應(yīng)當經(jīng)過驗證,證實其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。
清潔驗證應(yīng)當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。
單一品種原料藥生產(chǎn)過程中設(shè)備的清潔驗證,從風險的角度看,設(shè)備上的活性成分殘留對后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量影響不大。清潔驗證的重點在于確認是否存在相關(guān)雜質(zhì)(降解產(chǎn)物、反應(yīng)物)的殘留,該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。
如果為生產(chǎn)單一品種的設(shè)備,應(yīng)綜合評估原料藥(或中間體)在相關(guān)設(shè)備上的性質(zhì),是否有高活性的雜質(zhì)產(chǎn)生、該雜質(zhì)在本清潔方式下殘留的標準能否達到等。通常情況下,清潔驗證需要通過取樣檢測的方式來證明,不能僅以目測無可見殘留為指標。
目測殘留無可見物料通常作為每次清潔行為之后的檢測標準。
6、問:規(guī)范規(guī)定"取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當與生產(chǎn)要求一致"。如何理解"與生產(chǎn)要求一致",是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn)的環(huán)境一致?
答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為"第六十二條通常應(yīng)當有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣,應(yīng)當能夠防止污染或交叉污染。"
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風險。從風險角度看,取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會放大污染和交叉污染的風險,所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)不低于所取樣物料將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。
7、問:非終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級別如何劃分?它們的輔助功能間與其生產(chǎn)操作間的潔凈級別一定要相同嗎?如操作間是B級背景下的*,它的輔助間是B級可以嗎?
答:對于非終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應(yīng)處于何種潔凈級別,藥品GMP附錄1第十三條給出了示例,非終滅菌小容量注射劑洗瓶可設(shè)在D級,灌封在B級背景下的*,可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制在C級,無菌配料應(yīng)在B級背景下的*。無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照該示例進行選擇。
應(yīng)當注意的是,核心區(qū)域的布局應(yīng)合理,盡量減少輔助功能間的設(shè)置,如必須設(shè)置輔助間,應(yīng)盡量減少其對核心區(qū)域的影響。輔助間的具體潔凈級別應(yīng)根據(jù)在該房間內(nèi)進行的操作或所存儲物料和器具的特性確定。
8、問:我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C級區(qū),提高了濃配的潔凈級別,這是否可行?
答:是否可行,需要考慮濃配工序?qū)ο∨涔ば蛟斐傻挠绊懯欠窨杀唤邮埽芊窨梢圆扇〈胧┙档臀廴竞徒徊嫖廴镜目赡苄浴@纾瑵馀溥^程中可能使用大量物料,有粉塵產(chǎn)生,可造成污染或交叉污染(活性炭的稱量、配制等)。企業(yè)應(yīng)考慮能否采取相關(guān)措施,確保將粉塵污染或交叉污染的風險降低到可以接受的水平。
9、問:規(guī)范中沒有提及"消毒劑輪換",是否說消毒劑可以不輪換?
答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第四十三條規(guī)定:"應(yīng)當按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下,所采用消毒劑的種類應(yīng)當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應(yīng)當定期進行環(huán)境監(jiān)測,及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。"
雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒有強制規(guī)定消毒劑必須輪換使用,但實際上對生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學的要求。企業(yè)以往通常是按照要求進行消毒劑輪換,而對消毒劑輪換使用對潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業(yè)對環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析,進而確定不少于一類的消毒劑如何使用,終確保消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性。
10、問:規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當不低于10帕斯卡,如果生產(chǎn)核心區(qū)域為*,那么從核心生產(chǎn)區(qū)*到非潔凈區(qū)是否至少會有40帕斯卡的壓差?如何達到?
答:是的。可由專業(yè)的設(shè)計院對空氣凈化系統(tǒng)進行設(shè)計,在此基礎(chǔ)上,通過送風量與回風量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數(shù)的差異來達到這一要求。
11、問:相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應(yīng)當多少合適?無壓差可以嗎?
答:藥品GMP第四十八條規(guī)定:潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當不低于10帕斯卡。必要時,相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應(yīng)當保持適當?shù)膲翰钐荻取?/span>
在相同級別的潔凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進行的操作有產(chǎn)生交叉污染潛在風險或儲存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風險時,應(yīng)保持一定的壓差,以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設(shè)置相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域的壓差時,企業(yè)應(yīng)對整個區(qū)域內(nèi)的壓差數(shù)值進行全面計算評估,一般可以小于不同潔凈級別的壓差。同時還應(yīng)對關(guān)鍵區(qū)域的氣流組織形式進行研究,以防壓差梯度不合理或過大而產(chǎn)生污染或交叉污染。
12、問:固體制劑車間多品種生產(chǎn)時,除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外,是否還需要采取別的措施,比如加穿潔凈服、設(shè)置氣鎖進行隔離等?
答:企業(yè)生產(chǎn)過程中應(yīng)當盡可能采取措施,防止污染和交叉污染。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》百九十七條列舉了數(shù)種防止污染和交叉污染的措施,采用壓差控制便是其中之一。
企業(yè)采用何種防止污染和交叉污染的措施,應(yīng)首先綜合考慮所生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素,進而確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的風險情形,再根據(jù)風險的級別進一步確定采取相應(yīng)的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平,并應(yīng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。
13、問:潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上,則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產(chǎn)(尤其如凍干粉針劑車間),請問可否在不生產(chǎn)過程中設(shè)置值班風機或降低風機頻率,以保持相對正壓(但達不到10Pa)?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄1無菌藥品第三十二條規(guī)定:在任何運行狀態(tài)下,潔凈區(qū)通過適當?shù)乃惋L應(yīng)當能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓,維持良好的氣流方向,保證有效的凈化能力。第三十八條規(guī)定:無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當保持連續(xù)運行,維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng),應(yīng)當進行必要的測試,以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。
規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上,主要是指在生產(chǎn)過程的控制,是為了防止在生產(chǎn)過程中由于空氣流動產(chǎn)生的污染和交叉污染。在沒有產(chǎn)品生產(chǎn)的過程中,企業(yè)可采取如設(shè)置值班風機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施,并進行風險評估,要有數(shù)據(jù)證明這種運行方式不會增加因潔凈區(qū)壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風險。但一般而言,核心關(guān)鍵區(qū)域與不同級別的壓差不應(yīng)小于10Pa。
14、問:藥品GMP規(guī)定:口服液和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料終處理的暴露工序區(qū)域,應(yīng)當參照"無菌藥品"附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置,企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。口服固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間屬于藥品GMP規(guī)定的暴露工序嗎?
答:口服固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站應(yīng)屬于輔助功能區(qū)域,盡管不屬于某個工序,但卻是整個口服固體制劑生產(chǎn)過程各工序相互銜接的區(qū)域。該區(qū)域是否參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置,主要取決于企業(yè)在生產(chǎn)過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的,或在上述區(qū)域中有將容器打開進行的操作,那么上述區(qū)域應(yīng)參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。
15、問:口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到D級區(qū)的要求?如果只是參照,那在潔凈環(huán)境測試應(yīng)依照何種標準?比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應(yīng)當是怎樣的?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄5中藥制劑第十三條規(guī)定:中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的,上述操作的廠房應(yīng)當能夠密閉,有良好的通風、除塵等設(shè)施,人員、物料進出及生產(chǎn)操作應(yīng)當參照潔凈區(qū)管理。因此,中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。對于中藥材經(jīng)過粉碎后用于中藥提取的,規(guī)范沒有明確,企業(yè)應(yīng)結(jié)合提取工藝進行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無特殊要求。
附錄5中藥制劑第十一條規(guī)定:中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進行操作,并在線進行清潔,以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的,其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū);采用敞口方式生產(chǎn)的,其操作環(huán)境應(yīng)當與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)。因此,企業(yè)應(yīng)根據(jù)提取設(shè)備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。如果確定應(yīng)在潔凈區(qū)生產(chǎn)的,則該潔凈區(qū)通常應(yīng)符合D級區(qū)的要求。
16、問:口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應(yīng)參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區(qū)嗎?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》沒有強制在D級區(qū)進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染,企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設(shè)計進行評價,自行決定是否將工作服放在D級潔凈區(qū)進行清洗。
17、問:口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時間停運,在生產(chǎn)前的一定時間前開啟,并經(jīng)過驗證,該時間段可以到達自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求?
答:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng),使生產(chǎn)區(qū)有效通風,并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾,保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。
企業(yè)在對系統(tǒng)進行設(shè)計、確認、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產(chǎn)環(huán)境的影響,并不能僅從一、兩個方面考慮問題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問問題的方式,企業(yè)在進行驗證時應(yīng)考慮到停運的時間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等差條件,并進行充分驗證。空氣凈化系統(tǒng)停運后重新開啟,無額外的消毒措施,只單純依靠自凈時間控制,很多時候容易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的風險。
18、問:我公司準備自己對原水水質(zhì)進行定期監(jiān)測,但檢測指標不知道如何確定,是按照飲用水的國家標準進行檢測嗎?如果是這樣,那我們直接使用城市自來水是否就可以不進行定期檢測了?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》百條規(guī)定:應(yīng)當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測,并有相應(yīng)的記錄。
對原水水質(zhì)定期監(jiān)測的目的是為了保證制藥工藝用水的質(zhì)量。毋容置疑,企業(yè)使用的原水無論是地下水、地表水或市政供水,都應(yīng)定期監(jiān)測。如果是飲用水,其檢測標準可以參照飲用水的國家標準;若原水并非飲用水,則需要企業(yè)自行制定相關(guān)標準(應(yīng)當在廠房設(shè)施的DQ階段建立而成,通過考察原水的質(zhì)量進而指導(dǎo)純化水制備的設(shè)計)。
同樣原因,企業(yè)使用城市市政供水也應(yīng)定期進行檢測,從而及時發(fā)現(xiàn)原水水質(zhì)的變化而采取應(yīng)對措施,能夠降低純化水的質(zhì)量風險。
19、問:口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測也需要動態(tài)進行嗎?若需要,其標準是否與D級一致?什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當?shù)模?/span>
答:口服固體制劑的生產(chǎn)一般在D級下進行,通常不需要對產(chǎn)品進行動態(tài)微生物監(jiān)控,而應(yīng)定期對微生物污染的水平進行監(jiān)測和評估。D級動態(tài)微生物監(jiān)控標準可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一條。
20、問:潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進行
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》對中間控制區(qū)域和質(zhì)量控制實驗室如何設(shè)置進行了規(guī)定:第五十六條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域,但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風險;第六十三條 質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)當與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應(yīng)當彼此分開。
由于藥品檢驗(包括中間控制)往往會使用多種試劑、試液,同時會產(chǎn)生實驗后的廢棄物,所以中間控制實驗室的設(shè)置,必須要考慮對藥品質(zhì)量的影響。對于環(huán)境監(jiān)測用培養(yǎng)皿的準備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進行,主要的是評價其對藥品生產(chǎn)帶來的微生物方面的質(zhì)量風險。
由于環(huán)境監(jiān)測所用培養(yǎng)基富含營養(yǎng)成分,容易長菌,如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制、準備和培養(yǎng),會極大增加藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染風險。因此,不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)。
21、問:我公司潔凈廠房每年進行的環(huán)境大消毒是采用臭氧進行,是否需要再增設(shè)甲醛熏蒸進行交替使用?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄1無菌藥品第四十五條規(guī)定:必要時,可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染,應(yīng)當驗證熏蒸劑的殘留水平。
企業(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進行環(huán)境大消毒,應(yīng)結(jié)合自身工藝類型、品種特點、物料性質(zhì)等,根據(jù)消毒效果驗證和定期的環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù),判斷現(xiàn)采用的消毒方式是否充分。如有必要,應(yīng)采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強于臭氧。
選擇甲醛熏蒸,還應(yīng)當關(guān)注甲醛的殘留,是否會對產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染,應(yīng)當考慮使用后的恢復(fù)時間和殘留量。企業(yè)應(yīng)當根據(jù)自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進行交替使用。
22、問:藥品GMP要求已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干?采用空調(diào)加大通風干燥方式是否符合此要求?
答:微生物在潮濕的狀態(tài)下極易繁殖,已清潔的設(shè)備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風險。至于已清潔的生產(chǎn)設(shè)備是否清洗完畢后必須立即烘干,應(yīng)當采用何種方式進行干燥,藥品GMP中并沒有明確的規(guī)定。
企業(yè)可以采取任何有效措施來使設(shè)備達到干燥狀態(tài),例如,使用壓縮空氣吹干等。在大多數(shù)情況下,應(yīng)在清洗完畢盡快進行干燥,不能在潮濕狀態(tài)下長時間存放,如果潮濕狀態(tài)保持的時間過長,企業(yè)應(yīng)當證明此保存時間的合理性。另外,企業(yè)在干燥措施的設(shè)計過程中應(yīng)當考慮經(jīng)濟性和可操作性,并防止所用的干燥措施對已清潔的設(shè)備產(chǎn)生二次污染。
23、問:我公司有兩個生產(chǎn)車間,分別為口服固體制劑和非終滅菌小容量注射劑。兩個車間HVAC系統(tǒng)停止使用一段時間后,是否都必須對浮游菌、沉降菌進行測試?采樣時采樣點和采樣頻率是否必須與驗證一致?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄1無菌藥品第三十八條規(guī)定:無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當保持連續(xù)運行,維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng),應(yīng)當進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。
企業(yè)應(yīng)基于日常維護、監(jiān)測及驗證和確認的情況來決定停產(chǎn)后HVAC系統(tǒng)的管理(包括測試的頻率),并結(jié)合停產(chǎn)中的設(shè)施維護管理情況來確定是否需要重新驗證。一般情況下,無菌產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)對浮游菌和沉降菌進行監(jiān)測。對于口服固體制劑車間,可以根據(jù)生產(chǎn)質(zhì)量管理的實際情況自行規(guī)定相關(guān)要求。但無論如何,企業(yè)均須確認HVAC系統(tǒng)停止使用一段時間重新啟用后相關(guān)區(qū)域能夠達到規(guī)定的潔凈級別要求。
24、問:我公司的生產(chǎn)是連續(xù)進行的,即設(shè)備在批與批之間只進行中間清潔,并不是每批之間都進行清洗(即每批生產(chǎn)之間只進行清場),這種方式是否被認可?如果被認可,那么下一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期是否需妥按上一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期制定?
答:藥品GMP是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求旨在大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險,確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。
當生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定,不易被微生物污染且生產(chǎn)環(huán)節(jié)能夠進行有效控制的產(chǎn)品時,考慮采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)。但必須經(jīng)過全面的評估并制定規(guī)范的管理程序,且須完成相應(yīng)的全部清潔驗證工作。應(yīng)明確規(guī)定出連續(xù)進行生產(chǎn)的批次和時間,換批次生產(chǎn)時,設(shè)備可以只進行中間清潔(如:僅清除殘留在設(shè)備表面的物料并不進行清洗)。如果生產(chǎn)工藝涉及較劇烈的反應(yīng)或操作條件,前批殘留的少量物料(產(chǎn)品)可能產(chǎn)生降解或蓄積,并可能影響終成品質(zhì)量的,則換批次生產(chǎn)時要考慮進行*清潔,或者經(jīng)過驗證。
總之,采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn),需要企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)情況自行確定,前提就是確保產(chǎn)品不受到生產(chǎn)過程中污染、交叉污染等的影響,確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。
25、問:我公司生產(chǎn)中藥注射劑(非終滅菌小容量注射劑),其濃配工序可否放在D級區(qū)?因為制劑所用原料藥為非無菌原料(原料藥生產(chǎn)級別為D級),考慮原料藥來源級別和濃配污染風險大,我們擬將濃配布到D級區(qū),是否可行?
答:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》附錄一無菌藥品中第十三條給出了無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境示例。C級和D級均為無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。非終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例中,C級可進行:灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制;產(chǎn)品的過濾。D級可進行:直接接觸藥品的包裝材料、器具的終清洗、裝配或包裝、滅菌。
從物料角度來看,如果品種為富營養(yǎng)性的品種,容易長菌,并易形成污染。從微生物控制角度考慮,企業(yè)應(yīng)該將生產(chǎn)的主要工序至少放在C級區(qū)。
從工藝和設(shè)備角度來看,如果企業(yè)采用密閉程度較高的生產(chǎn)設(shè)備,且工藝中有濃配和稀配,濃配的工藝目的是降低所用原料的微生物、微粒、熱原(細菌內(nèi)毒素)等負荷負,則可將濃配操作放在D級,但稀配操作應(yīng)至少放在C級。
總之,企業(yè)應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素,綜合分析,終確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。
相關(guān)產(chǎn)品
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