α-1-抗胰蛋白酶（AAT）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑（絲氨酸蛋白酶抑制劑），在人體內由SERPINA1主要由肝細胞合成。  AAT的主要功能是保護正常身體組織免受非特異性中性粒細胞蛋白水解酶的損害，如中性粒細胞彈性蛋白酶，它可以攻擊肺彈性蛋白并損害支氣管和肺泡壁的完整性。  的許多突變SERPINA1基因已經被鑒定，其中許多導致AAT缺陷；與AAT缺陷癥相關的最常見突變是342位谷氨酸被賴氨酸取代的單堿基對。  這種突變導致約70%的AAT在肝臟中降解，約15-20%被錯誤折疊¹.  結果，循環(huán)AAT的水平嚴重降低，并經常導致肺氣腫病例。  AAT的輸注提供了對肺部蛋白酶的保護，并且治療方案繼續(xù)取得進展。

盡管AAT缺乏癥通常與肺部疾病有關，但它也與自身免疫性疾病和炎癥性疾病有關，AAT療法對這些疾病顯示出良好的療效。  這方面的例子有1型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡:

α-1-抗胰蛋白酶治療1型糖尿病（T1D）

T1D的胰島素不足特征是由于產生胰島素的胰腺β細胞的自身免疫性破壞。  t細胞驅動的自身免疫和炎癥因子導致了該疾病，并且已經觀察到T1D患者的AAT活性受損。  使用非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型，研究人員測試了AAT基因療法，發(fā)現(xiàn)70%接受治療的NOD小鼠在8個月內沒有糖尿病。  臨床級AAT的直接治療也預防或逆轉了NOD小鼠的糖尿病。  基于這些臨床前研究，已經進行了AAT治療的初步人體試驗，并證明AAT在新發(fā)T1D患者中是安全且耐受性良好的。  劑量優(yōu)化研究正在進行中。

這些研究的一個有趣的副產品來自在胰島細胞移植研究中測試AAT作為抗排斥劑。  胰島細胞的同種異體移植被認為是T1D的一種治療方法，但移植細胞的排斥仍然是一個挑戰(zhàn)。  鑒于AAT的抗炎作用，在小鼠模型中結合胰島移植對其進行了評估，AAT治療顯著延長了胰島同種異體移植物的存活時間。  未來的研究可能會檢查AAT療法是否可以用作其他治療的抗排異劑。

α-1-抗胰蛋白酶治療類風濕性關節(jié)炎（RA）

類風濕性關節(jié)炎是一種全身性自身免疫性疾病，其特征是慢性關節(jié)炎癥和破壞。  RA相關自身抗體的靶點似乎是瓜氨酸化蛋白。瓜氨酸是一種不在基因組中編碼的氨基酸，而是通過肽基精氨酸脫亞胺酶（PAD）催化蛋白質中精氨酸殘基的翻譯后修飾產生的。  許多蛋白質可以被瓜氨酸化，包括組蛋白、細胞表面受體和細胞外結締組織成分。已經確定了AAT的抗炎作用，在II型膠原誘導的關節(jié)炎小鼠模型中評估了AAT蛋白和基因療法的治療效果；兩種類型的治療都延緩了關節(jié)炎和關節(jié)損傷的發(fā)展，并減少了抗II型膠原的自身抗體，這表明AAT在控制類風濕性關節(jié)炎自身免疫方面具有潛力。

α-1-抗胰蛋白酶治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種毀滅性的自身免疫性疾病，影響著全球數百萬患者（大多數為女性）。  系統(tǒng)性紅斑狼瘡對多個器官造成損害，包括腎臟、大腦、皮膚和心臟，目前沒有治愈系統(tǒng)性紅斑狼瘡的方法。  在SLE病例中已發(fā)現(xiàn)多種自身抗體靶點，包括雙鏈DNA（dsDNA）、線粒體RNA、核糖核蛋白（Sm/RNP）和干燥綜合征相關抗原A和b  這些自身抗體也在其他炎癥疾病中被發(fā)現(xiàn)。

樹突細胞和1型干擾素似乎在SLE的發(fā)病和維持中起著關鍵作用。 在MRL/lpr小鼠（自發(fā)性狼瘡小鼠模型）中測試了AAT的C端片段，發(fā)現(xiàn)抗dsDNA、IL-17和IL-12的自身抗體水平降低。  在一項類似的研究中⁴全長AAT的治療抑制了小鼠骨髓中樹突細胞的成熟以及TNF-α、IL-1β和1型干擾素的分泌。  該療法還降低了狼瘡特異性自身抗體、抗dsDNA和抗核抗體的血清水平，并部分逆轉了MRL/lpr小鼠的狼瘡腎炎。

顯然，SLE是一種復雜的疾病，在疾病的不同階段有一系列自身抗體作用于不同的細胞靶點。  目前的研究表明AAT在控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的潛在益處，未來的研究無疑將揭示AAT幫助調節(jié)該疾病中自身抗體產生的確切機制。

結論

因為AAT是一種復雜的多功能蛋白質，它可以通過不同的機制發(fā)揮其治療作用，例如:

• 蛋白酶抑制
• 與炎癥介質的相互作用
• 基因表達的改變
• 抑制自身抗體的產生
• 樹突細胞成熟和功能的抑制

挑戰(zhàn)仍然是解開AAT的各種功能以及自身免疫性疾病的復雜性。  需要更多的研究來證實AAT的治療潛力，但迄今為止收集的證據鼓勵進一步研究哪些自身免疫性疾病患者可以從AAT療法中獲益。