一、細(xì)胞因子的定義

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、單核 - 巨噬細(xì)胞等）和某些非免疫細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)。它們通過結(jié)合細(xì)胞表面的相應(yīng)受體，在細(xì)胞間傳遞信息，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理過程，對免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、造血功能以及細(xì)胞的生長、分化、凋亡等發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

二、細(xì)胞因子的種類

細(xì)胞因子的種類繁多，根據(jù)功能的不同，大致可以分為以下幾類：

白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）：

這是一組由白細(xì)胞產(chǎn)生，在白細(xì)胞間起調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，目前已發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素多達(dá) 38 種，如 IL - 2 能夠促進(jìn) T 細(xì)胞增殖和分化，增強(qiáng)免疫功能；IL - 4 可以促進(jìn) B 細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生等。

干擾素（Interferon，IFN）：

根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)的不同，可分為Ⅰ型（IFN -α、IFN -β）和Ⅱ型（IFN -γ）。Ⅰ型干擾素具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用；Ⅱ型干擾素主要參與免疫調(diào)節(jié)，激活巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等。

腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）：

包括 TNF -α和淋巴毒素（TNF -β），具有殺傷腫瘤細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)功能。

集落刺激因子（Colony - Stimulating Factor，CSF）：

能夠刺激造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血祖細(xì)胞增殖、分化，在血細(xì)胞的生成中起著重要作用，如粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM - CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G - CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M - CSF）等。

生長因子（Growth Factor，GF）：

具有刺激細(xì)胞生長和分化的作用，如表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）等。

趨化因子（Chemokine）：

對白細(xì)胞具有趨化作用，能夠引導(dǎo)白細(xì)胞定向遷移到炎癥部位，參與炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。

圖片來源：Cytokineopen source

三、細(xì)胞因子在治療領(lǐng)域的作用

細(xì)胞因子在疾病的治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，以下是一些主要的應(yīng)用：

免疫調(diào)節(jié)：例如，IL - 2 可用于治療某些癌癥，通過激活免疫細(xì)胞增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答；IFN -α用于治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎，抑制病毒復(fù)制，調(diào)節(jié)免疫功能。

促進(jìn)造血：CSF 類細(xì)胞因子，如 G - CSF 和 GM - CSF，常用于治療腫瘤化療或放療后引起的骨髓抑制，促進(jìn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的生成，恢復(fù)造血功能。

組織修復(fù)和再生：生長因子如 EGF 可用于促進(jìn)傷口愈合，VEGF 有助于促進(jìn)血管生成，為組織修復(fù)提供營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)；FGF 可刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成，促進(jìn)組織修復(fù)和再生。

抗炎治療：TNF -α抑制劑（如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗等）可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病等自身免疫性疾病，通過抑制 TNF -α的活性，減輕炎癥反應(yīng)。

四、細(xì)胞因子在治療領(lǐng)域的缺點(diǎn)

盡管細(xì)胞因子在治療中具有顯著的療效，但也存在一些不足之處：

半衰期短：細(xì)胞因子在體內(nèi)的半衰期通常較短，需要頻繁給藥才能維持有效的治療濃度，這不僅增加了治療的成本和患者的負(fù)擔(dān)，也可能導(dǎo)致藥物的蓄積和不良反應(yīng)的發(fā)生。

系統(tǒng)毒性：由于細(xì)胞因子的作用廣泛且具有多效性，在治療過程中可能會產(chǎn)生全身性的不良反應(yīng)。例如，高劑量的 IL - 2 治療可能會引起血管滲漏綜合征，表現(xiàn)為低血壓、水腫、腎功能不全等；TNF -α抑制劑可能會增加感染和腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

靶向性差：細(xì)胞因子在體內(nèi)的分布缺乏特異性，難以精準(zhǔn)地作用于病變部位，可能會對正常組織和細(xì)胞產(chǎn)生不必要的作用，影響治療效果和安全性。

五、解決方案

為了克服細(xì)胞因子治療的上述缺點(diǎn)，科研人員進(jìn)行了大量的研究和探索，采取了以下策略：

基因工程改造：通過基因工程技術(shù)對細(xì)胞因子進(jìn)行改造，如融合蛋白技術(shù)、突變技術(shù)等，延長細(xì)胞因子的半衰期，降低免疫原性，提高其生物學(xué)活性和穩(wěn)定性。例如，將 IL - 2 與免疫球蛋白 Fc 段融合，形成 IL - 2 - Fc 融合蛋白，顯著延長了 IL - 2 的半衰期。

靶向給藥系統(tǒng)：利用脂質(zhì)體、納米粒、微球等藥物載體，將細(xì)胞因子靶向遞送到病變部位，提高藥物的局部濃度，減少對正常組織的損傷。例如，將 VEGF 包裹在納米粒中，通過靶向修飾使其特異性地富集在腫瘤組織，提高腫瘤血管生成的抑制效果。

聯(lián)合治療：將細(xì)胞因子與其他藥物聯(lián)合使用，發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果，同時降低細(xì)胞因子的劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。例如，TNF -α抑制劑與甲氨蝶呤聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，療效優(yōu)于單獨(dú)使用 TNF -α抑制劑。

細(xì)胞因子拮抗劑：開發(fā)細(xì)胞因子的拮抗劑，如抗 TNF -α單克隆抗體、抗 IL - 6 受體單克隆抗體等，用于治療細(xì)胞因子過度表達(dá)或異常激活引起的疾病，通過阻斷細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，達(dá)到治療目的。

六、細(xì)胞因子在GCT領(lǐng)域的應(yīng)用

1. 在基因治療領(lǐng)域的應(yīng)用

基因治療是將外源正常基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異常基因引起的疾病。細(xì)胞因子在基因治療領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用價值。

A: 增強(qiáng)免疫反應(yīng)

細(xì)胞因子基因?qū)朊庖呒?xì)胞：將細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）- 2、IL - 12、干擾素（IFN）-γ等基因?qū)肽[瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）、細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）或自然殺傷（NK）細(xì)胞等免疫細(xì)胞，增強(qiáng)這些免疫細(xì)胞的增殖、活化和殺傷能力。例如，將 IL - 12 基因?qū)?TIL 后回輸?shù)侥[瘤患者體內(nèi)，IL - 12 可以刺激 TIL 分泌更多的細(xì)胞毒性分子，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

腫瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子基因：通過基因工程技術(shù)使腫瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子基因，如 IL - 2、IL - 4、GM - CSF 等，這些細(xì)胞因子可以招募和激活免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫識別和攻擊。例如，將 GM - CSF 基因?qū)牒谏亓黾?xì)胞，接種到小鼠體內(nèi)后，GM - CSF 可以吸引樹突狀細(xì)胞（DC）等抗原提呈細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部位，啟動抗腫瘤免疫反應(yīng)。

B. 抑制腫瘤血管生成

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在腫瘤血管生成過程中起著關(guān)鍵作用。通過基因治療手段導(dǎo)入抗 VEGF 基因或其拮抗劑基因，如 VEGF 受體的可溶性形式、VEGF 反義核酸等，可以抑制腫瘤血管生成，切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)和代謝廢物排出，從而抑制腫瘤生長。

2. 在細(xì)胞治療領(lǐng)域的應(yīng)用

細(xì)胞治療是利用活細(xì)胞來修復(fù)或替代受損組織和細(xì)胞，以治療疾病的一種方法。細(xì)胞因子在細(xì)胞治療中發(fā)揮著重要作用。

A. 促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化

干細(xì)胞治療：在干細(xì)胞的體外培養(yǎng)和擴(kuò)增過程中，添加適當(dāng)?shù)募?xì)胞因子如干細(xì)胞因子（SCF）、IL - 3、IL - 6 等，可以促進(jìn)干細(xì)胞的增殖和維持其未分化狀態(tài)；而在誘導(dǎo)干細(xì)胞分化時，加入特定的細(xì)胞因子組合，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β等，可以引導(dǎo)干細(xì)胞向特定的細(xì)胞譜系分化。例如，在誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化時，添加 BMP - 2 和 TGF -β1 可以顯著提高成骨分化效率。

T 細(xì)胞治療：在嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR - T）治療中，細(xì)胞因子如 IL - 2、IL - 7、IL - 15 等可以促進(jìn) CAR - T 細(xì)胞的增殖和存活，增強(qiáng)其抗腫瘤活性。此外，通過基因修飾使 CAR - T 細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子基因，如 IL - 12 等，可以增強(qiáng) CAR - T 細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤和殺傷能力。

B. 調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能

DC 細(xì)胞治療：在 DC 細(xì)胞的培養(yǎng)和成熟過程中，加入細(xì)胞因子如 IL - 4、GM - CSF、TNF -α等，可以促進(jìn) DC 細(xì)胞的增殖、成熟和抗原提呈能力。成熟的 DC 細(xì)胞可以激活初始 T 細(xì)胞，啟動特異性免疫應(yīng)答。

NK 細(xì)胞治療：IL - 2、IL - 15、IL - 18 等細(xì)胞因子可以激活 NK 細(xì)胞，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性和分泌細(xì)胞因子的能力，提高 NK 細(xì)胞治療的效果。

C. 改善細(xì)胞治療的微環(huán)境

在細(xì)胞治療過程中，局部的微環(huán)境對細(xì)胞的存活、遷移和功能發(fā)揮有著重要影響。細(xì)胞因子如 VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）等可以促進(jìn)血管生成，為移植的細(xì)胞提供營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)；而趨化因子如 CCL - 5、CXCL - 12 等可以引導(dǎo)治療性細(xì)胞向病變部位遷移和浸潤。

七、上海逐典生物細(xì)胞因子

上海逐典致力于開發(fā)高質(zhì)量的，應(yīng)用于免疫細(xì)胞治療藥物臨床階段的相關(guān)試劑，結(jié)合細(xì)胞治療藥物生產(chǎn)規(guī)范，以更嚴(yán)格的質(zhì)量管理和放行檢測標(biāo)準(zhǔn)，成功開發(fā)了一系列高品質(zhì)的細(xì)胞因子（如下表）。其中IL-2Pro在中性pH溶液中水溶性對比野生型IL-2提高20倍以上（目前報(bào)道的可溶性）；IL-15Pro對IL-15受體親和力比野生型提高100倍以上，對NK細(xì)胞增殖能力提高20倍。

上海逐典細(xì)胞因子RUO級別產(chǎn)品及功能介紹

（RUO級別提供10μg和100μg兩種規(guī)格產(chǎn)品）

隨著生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究深入，未來在基礎(chǔ)研究方面，通過單細(xì)胞測序、高分辨率成像和蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，將更精確地了解細(xì)胞因子的作用機(jī)制、信號通路，以及其與其他信號分子的相互作用和協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能的方式。相信未來會有更多創(chuàng)新的策略和方法來克服細(xì)胞因子治療的缺點(diǎn)，使其更好地服務(wù)于人類健康。