近年來(lái)，GLP-1R及其相關(guān)靶點(diǎn)因其治療機(jī)制創(chuàng)新、療效顯著、市場(chǎng)前景廣闊而備受關(guān)注，可謂是“風(fēng)光無(wú)兩，名利雙收”。日前，2024年拉斯克獎(jiǎng)授予Joel Habener、Svetlana Mojsov和Lotte Bjerre Knudsen三位科學(xué)家，以表彰他們?cè)贕LP-1受體激動(dòng)劑發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的貢獻(xiàn)。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在調(diào)節(jié)血糖水平、脂質(zhì)代謝及其他生物學(xué)功能中具有不-可或缺的作用。GLP-1與其受體GLP-1R特異性相互作用。

GLP-1R是具有7次跨膜的膜蛋白，廣泛分布在胰腺、大腦、心臟、肺等組織，被GLP-1或GLP-1RA激活后發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖功能，還兼有延緩胃排空和控制食欲的效果。眾-所周知，跨膜蛋白難表達(dá)難純化，需要特殊的表達(dá)平臺(tái)。義翹神州已成功搭建三大技術(shù)平臺(tái)：VLP平臺(tái)、去垢劑技術(shù)平臺(tái)和Nanodisc技術(shù)平臺(tái)，成功表達(dá)GLP-1R跨膜蛋白，助力藥物研發(fā)和機(jī)制研究。

上海交通大學(xué)高俊杰團(tuán)隊(duì)在STTT的綜述文章中對(duì)GLP-1及其受體激動(dòng)劑研究關(guān)鍵事件和文章進(jìn)行匯總分析。

GLP-1及其受體激動(dòng)劑研究進(jìn)展

（圖片源自：doi: 10.1038/s41392-024-01931-z）

從圖中可以看出GLP-1及其受體激動(dòng)劑研究文章數(shù)量和臨床試驗(yàn)數(shù)量在不斷上升。GLP-1R正在卷出新高度，不僅僅在交易，更多的是創(chuàng)新。

首先是半衰期方面的“內(nèi)卷”。

天然GLP-1被發(fā)現(xiàn)時(shí)，半衰期僅有2分鐘左右，難以用于藥物開發(fā)，因此開發(fā)GLP-1受體激動(dòng)劑首要任務(wù)便是延長(zhǎng)半衰期。

· 2005年首-款短效GLP-1RA艾塞那肽（Exenatide）上市，半衰期約2.4小時(shí)，需要每天注射兩次。

· 2009年首-款長(zhǎng)效GLP-1RA利拉魯肽（Liraglutide）上市，半衰期達(dá)到11-13小時(shí)，需每天注射一次。

· 2014年和2017年度拉糖肽（Dulaglutide，禮來(lái)）和司美格魯肽（Semaglutide，諾和諾德）相繼獲批上市，半衰期超過(guò)100小時(shí)，僅需一周注射一次。

至此，禮來(lái)和諾和諾德GLP-1RA“雙雄爭(zhēng)霸”的格局形成。無(wú)論從減重效率、給藥方式還是給藥周期，都已經(jīng)卷到“天際”了，于是研究人員開辟新的路徑，聯(lián)合給藥、雙靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)正在成為熱門和突圍方向。

· 2022年雙靶點(diǎn)GLP-1/GIP替爾泊肽（Tirzepatide，禮來(lái)）獲批上市，拉開雙靶點(diǎn)的序幕。目前，GLP-1R、GIPR、GCGR，雙靶點(diǎn)或三靶點(diǎn)研究正在如火如荼進(jìn)行中。

總之，GLP-1R在調(diào)節(jié)血糖平衡、脂肪代謝、食物攝入等過(guò)程中具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）在這些代謝過(guò)程中同樣扮演重要角色。GIPR促進(jìn)胰島素分泌并影響脂肪沉積，從而影響能量平衡。GCGR促進(jìn)糖原分解和葡萄糖生成，從而維持血糖水平。

GLP-1R、GIPR、GCGR同屬于跨膜蛋白。膜蛋白存在表達(dá)量低、體外溶解性差、純化不穩(wěn)定、難保持天然構(gòu)象等問(wèn)題，對(duì)相關(guān)藥物開發(fā)帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。義翹神州成功搭建VLP、去污劑、Nanodisc三大技術(shù)平臺(tái)，成功開發(fā)GLP-1R、GCGR跨膜蛋白。

?義翹神州跨膜蛋白（部分）

義翹神州GLP-1R、GIPR、GCGR重組蛋白均由人源細(xì)胞（HEK 293）表達(dá)，經(jīng)過(guò)ELISA、SPR或BLI驗(yàn)證，具有高純度、高活性、高批間一致性的優(yōu)勢(shì)，適用于動(dòng)物免疫、抗體篩選、候選藥物功能驗(yàn)證等應(yīng)用。重組膜蛋白解決了表達(dá)量低、天然構(gòu)象難獲得的難題，全面支持膜蛋白在藥物開發(fā)中的應(yīng)用。

免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全-球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推-翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

【參考文獻(xiàn)】

Zhikai Zheng, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in Therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024. doi.org/10.1038/s41392-024-01931-z