前  言

生物標(biāo)志物具有提前預(yù)警的獨-特優(yōu)勢，并且與藥物開發(fā)密切相關(guān)，可加快其開發(fā)速度。IGFBPs作為IGF的運(yùn)輸?shù)鞍?，調(diào)節(jié)IGF的生物利用率和功能。IGFBPs正在成為各種疾病的生物標(biāo)志物，包括自身免疫性疾病、心衰和癌癥。

01生物標(biāo)志物在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

生物標(biāo)志物（Biomarker）具有提前預(yù)警的獨-特優(yōu)勢，標(biāo)記與機(jī)體生理或病理相關(guān)的指標(biāo)，從分子、細(xì)胞水平進(jìn)行檢測，具有廣泛應(yīng)用，如疾病診斷、判斷疾病分期或藥物評價。生物標(biāo)志物有助于對腫瘤、心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)性失調(diào)等慢性疾病與復(fù)雜疾病提出更有效的診療方案，為臨床醫(yī)生提供輔助診斷的依據(jù)。

生物標(biāo)志物加快藥物開發(fā)速度。通過特定腫瘤生物標(biāo)志物的檢測確定患者亞型，實現(xiàn)癌癥個性化精準(zhǔn)治療。通過檢測相關(guān)指標(biāo)可以改善受試者的定向選取，優(yōu)化臨床試驗方案設(shè)計，提高藥物開發(fā)成功率。據(jù)統(tǒng)計，在2006-2015年間，使用生物標(biāo)志物開發(fā)的藥物成功概率是未使用者的三倍，比如Osimertinib從臨床啟動到獲得美國FDA批準(zhǔn)僅用2.5年。

02 IGFBP家族介紹

胰島素樣生長因子1（IGF-1）和IGF-2是胰島素超家族的生長促進(jìn)肽成員，與胰島素共享一個復(fù)雜的異構(gòu)體受體和相關(guān)信號分子系統(tǒng)，包括1型IGF受體（IGF1R）、胰島素受體異構(gòu)體及其各種混合體。IGF與胰島素的區(qū)別在于它們在循環(huán)和細(xì)胞環(huán)境中與六種高親和力的IGF結(jié)合蛋白（IGFBPs）相互作用。

IGFBPs屬于分泌蛋白，是IGFs的運(yùn)輸?shù)鞍?，具有高親和力，調(diào)節(jié)IGFs的生物利用率和功能。IGFBP家族由六個IGFBPs組成，即IGFBP1至IGFBP6。循環(huán)的IGFBPs運(yùn)輸IGF-I和IGF-II，增加其穩(wěn)定性并調(diào)節(jié)其組織分布。還有一類IGFBP相關(guān)蛋白，即IGFBP7- IGFBP10。

IGFBPs功能可分為IGFs依賴型和IGFs非依賴型。IGFs依賴型為IGF與IGF1R結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)IGF信號通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，并抑制細(xì)胞凋亡。IGFs非依賴型是IGFBPs與IGFs以外的配體相互作用，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和DNA損傷修復(fù)等作用。

03 IGFBPs作為自身免疫性疾病的生物標(biāo)志物

IGFBP3作為I型糖尿病（T1DM）的生物標(biāo)志物已被廣泛研究。在T1DM患者中，不同人群血清的IGFBP3水平明顯下降。IGFBP3與HbA1c、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平相關(guān)，與血壓成反比，因此也可作為T1DM嚴(yán)重性標(biāo)志物。此外，患有自體免疫性甲狀腺炎和乳糜瀉的病人血清中IGFBP3的濃度明顯較低。更有趣的是，糖尿病患者眼淚中的IGFBP3水平明顯增加，表明對糖尿病眼部并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制有潛在貢獻(xiàn)。在新發(fā)糖尿病兒童中，血清IGFBP1可作為T1DM和T2DM的鑒別診斷標(biāo)志。較高的IGFBP4片段水平被報道與T1DM患者的心血管死亡率有關(guān)，這使其成為潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物。IGFBP6的減少與T1DM和T2DM的糖尿病視網(wǎng)膜病變有關(guān)。

IGFBP在多發(fā)性硬化癥（MS）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）及其他系統(tǒng)性自身免疫疾病中也有廣泛研究，如IGFBP3水平與MS疾病嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)-緩解的疾病和治療策略相關(guān)。在RA患者的滑液中，與正常人或骨關(guān)節(jié)炎患者相比，IGFBP2、IGFBP3和IGFBP4的水平明顯升高。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，IGFBP2、IGFBP4和IGFBP6被基于陣列的蛋白質(zhì)組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)為狼瘡的診斷生物標(biāo)志物。

04 IGFBPs作為癌癥生物標(biāo)志物

IGFBP-3的減少和IGF-I的升高同時發(fā)生，可能會使腫瘤生長增加。這兩個潛在的生物標(biāo)志物和癌癥之間的機(jī)制尚未證實，但已有多項研究用于肺癌的篩查。肺癌早期檢測率較低，LDCT篩查有較高的假陽性。為了更明確的界定肺癌，迫切需要開發(fā)相關(guān)的生物標(biāo)志物，IGFBPs已成為這類研究的前沿?zé)狳c。

IGFBP家族成員已被證明參與腫瘤的發(fā)展和進(jìn)程，并可能成為各種惡性腫瘤中有用的預(yù)后生物標(biāo)志物，如鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌等。汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊設(shè)計一項多中心研究，認(rèn)為IGFBP1是一種對上消化道癌癥具有高診斷準(zhǔn)確性的血清生物標(biāo)志物。某些研究發(fā)現(xiàn)IGFBP標(biāo)記物與癌癥篩查結(jié)合使用時，是有用的但并不是決定性的。還有研究表明，IGFBP生物標(biāo)志物可能對預(yù)后和隨后的全身治療有益。

研究發(fā)現(xiàn)IGFBP7與動脈粥樣硬化、心房顫動、糖尿病、癌癥和慢性腎臟病等多種疾病相關(guān)。IGFBP7可抑制胰島素與受體的結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和分化。IGFBP7可能是細(xì)胞周期停滯的標(biāo)志物。在心力衰竭的動物模型中進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，認(rèn)為IGFBP7是評估心力衰竭預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。

總之，IGFBPs正在成為各種疾病的生物標(biāo)志物，包括自身免疫性疾病、心衰和癌癥。但是IGF-IGFBP復(fù)合物調(diào)節(jié)復(fù)雜的、多層次的細(xì)胞信號級聯(lián)，誘導(dǎo)細(xì)胞適應(yīng)，促進(jìn)正常人類生理和許多類型癌癥的生存、增殖和侵襲。因此開發(fā)相關(guān)生物標(biāo)記物也不能一蹴而就，需要大量長期的研究。

?義翹神州IGFBPs相關(guān)產(chǎn)品

義翹神州提供高質(zhì)量的重組IGFBPs和相關(guān)蛋白產(chǎn)品，這些產(chǎn)品經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量控制，活性已經(jīng)得到驗證，并且多次被客戶引用于頂-級期刊。

Human IGFBP3 Protein,Cat: 10430-H07H

Inhibit the biological activity of IGFI or IGFII on MCF7 human breast adenocarcinoma cells.

Human IGFBP5 Protein, Cat: 10206-H08B

Inhibit the biological activity of IGFI or IGFII on MCF7 human breast cancer cells.