非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤（ATRT）是一種高度惡性的胚胎性腦腫瘤，在嬰兒出生后*一年內發生的所有中樞神經系統腫瘤中占比高達50%。ATRT主要發生在嬰兒和幼兒中，也有成人病例的零星報道。SMARCB1的功能喪失性變異，以及較為罕見的SMARCA4功能喪失性變異，可作為診斷的分子標志物。這兩種SWI/SNF染色質重塑復合體成分的變異表明，表觀遺傳失調在ATRT的發生和發展中起著重要作用。然而，從臨床角度來看，腫瘤抑制基因（即SMARCB1）的喪失不能直接作為治療藥物的靶點。傳統的下一代測序研究并未檢測到任何可成藥的癌基因中存在重復性遺傳變異。盡管ATRT在遺傳層面上具有高度一致性，但它們卻表現出顯著的表觀遺傳和轉錄異質性。事實上，目前主要基于DNA甲基化模式將ATRT分為三種分子亞型：ATRT-SHH（原第1組）、ATRT-TYR（第2A組）和ATRT-MYC（第2B組）。此外，也有研究建議對亞型進行進一步細分，并提議將SMARCA4突變的病例歸入另一組。盡管這些不同的分子特征與不同的臨床特征（如患者年齡、腫瘤位置）相關，但它們目前尚不能作為分子驅動治療策略的預測標志物。因此，需要采用新方法揭示ATRT中潛在的藥物漏洞。為了彌補這一研究空白，全基因組擾動篩選成為了一種強大的方法學手段，能夠在單個基因層面上剖析癌細胞中的遺傳依賴性、環境依賴性功能網絡和化學遺傳相互作用。特別是，基于短發夾RNA（shRNA）或CRISPR-Cas9技術的功能喪失策略已被廣泛應用于多種癌癥類型中，以揭示遺傳依賴性，這些依賴性可能為發現和優先確定治療靶點提供基礎。這種方法在基因組相對穩定且可靶向遺傳變異數量較少的惡性腫瘤（包括非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤ATRT）中可能特別有用。
今天，和大家分享一篇biorbyt的產品文獻，德國Ghazaleh Tabatabai團隊2024年在國際*威期刊《Genome biology》（IF=10.1）上發表了題為“Functional screening reveals genetic dependencies and diverging cell cycle control in atypical teratoid rhabdoid tumors”的文獻，他們采用全基因組CRISPR-Cas9敲除篩選，揭示了非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤的遺傳依賴性和分化的細胞周期控制。
Functional screening reveals genetic dependencies and diverging cell cycle control in atypical teratoid rhabdoid tumorsDaniel J Merk, Foteini Tsiami, Sophie Hirsch, Bianca Walter, Lara A Haeusser, Jens D Maile, Aaron Stahl, Mohamed A Jarboui, Anna Lechado-Terradas, Franziska Klose, Sepideh Babaei, Jakob Admard, Nicolas Casadei, Cristiana Roggia, Michael Spohn, Jens Schittenhelm, Stephan Singer, Ulrich Schüller, Federica Piccioni, Nicole S Persky, Manfred Claassen, Marcos Tatagiba, Philipp J Kahle, David E Root, Markus Templin, Ghazaleh Tabatabai背景：非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（ATRT）是一種無法*愈的兒童高級別腦腫瘤。盡管已進行了大量研究，但根據當前既定的治療方案，ATRT患者的預后仍然很差。雖然迫切需要新的治療策略，但分子驅動治療概念的提出是一個挑戰，主要是因為缺乏可操作的遺傳改變。結果：本研究采用功能基因組學方法鑒定ATRT的遺傳依賴性，使用功能指導的小分子藥物庫驗證所選靶點，并觀察到在ATRT細胞中具有優先活性，且不具有亞組特異性選擇性。其中，CDK4/6抑制劑是*有*的藥物之一，由于ATRT細胞對CDK4或CDK6具有互斥依賴性，因此顯示出抗腫瘤功效。化學遺傳相互作用篩選揭示了一系列廣泛的G1期細胞周期調節因子，它們能夠不同程度地促進細胞周期進展并調節ATRT細胞對CDK4/6抑制的反應。在這方面，我們發現泛素連接酶底物受體AMBRA1通過調節包括極光激酶在內的有絲分裂關鍵成分，作為細胞周期進展的情境特異性抑制劑。結論：本研究提供了ATRT中遺傳和化學依賴性的全面資源，這將為這種腫瘤實體的新型靶向療法的進一步臨床前評估提供信息。此外，本研究還揭示了一種*特的細胞周期抑制機制，這是AMBRA1腫瘤抑制功能的基礎。圖1：CRISPR-Cas9 敲除篩選揭示了 ATRT 的遺傳依賴性
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1、CDK6 (phospho-Tyr13) Antibody （orb15013，Biorbyt）
2、CDK6 (phospho-Tyr24) Antibody （orb15014，Biorbyt）
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