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【Biorbyt科研專題】銅死亡

來源：武漢博歐特生物科技有限公司 2024年12月27日 16:26

【Biorbyt科研專題】銅死亡

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今天，我們一起來聊聊“銅”。沒錯，就是人體中的微量元素的那個“銅”元素，它與各種信號通路和腫瘤相關(guān)生物行為密切相關(guān)。此外，過量的銅會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

銅是一種*可*少的過渡金屬。一方面，它通過捐贈或接收電子元件作為許多酶的輔助因子，另一方面，銅的積累會導(dǎo)致一系列細(xì)胞代謝功能障礙，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。人們主要從食物中獲取銅，其中內(nèi)臟和貝類往往是銅*豐富的食物來源，目前成人的銅推薦攝入量應(yīng)為 0.8-2.4 毫克/天，以維持全身銅穩(wěn)態(tài) 。

銅在人體的代謝

身體主要通過小腸吸收銅，然后通過血液輸送到肝臟，排泄到膽汁中。

全身和細(xì)胞銅代謝示意圖

銅離子進(jìn)出細(xì)胞受銅離子轉(zhuǎn)運蛋白-溶質(zhì)載體家族 31 成員 1（SLC31A1）和 ATP 酶銅轉(zhuǎn)運 β（ATP7B）控制，而銅離子通過線粒體外膜和內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運分別受細(xì)胞色素 c 氧化酶組裝因子17（COX17）和溶質(zhì)載體家族25成員3（SLC25A3）控制。

進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)和線粒體膜間空間的銅離子與谷胱甘肽（GSH）和金屬硫蛋白（MT）結(jié)合或形成含銅分子伴侶，例如超氧化物歧化酶 1 （SOD1），這對銅的正常功能至關(guān)重要。為了維持正常的細(xì)胞功能，細(xì)胞色素c氧化酶組裝因子6（COA6）、細(xì)胞色素c氧化酶1（SCO1）和細(xì)胞色素c氧化酶2（SCO2）共同作用，介導(dǎo)銅在線粒體膜間隙向細(xì)胞色素 c 氧化酶組裝因子COX 的轉(zhuǎn)移。

“銅”對“腫瘤”的影響

銅在腫瘤過程中的作用也引起了研究人員的興趣。銅與腫瘤過程密切相關(guān)，并以直接或間接的方式影響它們。

銅和癌癥的單一途徑

銅直接結(jié)合或激活 EGFR、丙酮酸脫氫酶激酶 1（PDK1 ）或磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）以促進(jìn)腫瘤發(fā)生。銅還影響絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和自噬途徑或間接改變 c-Myc 穩(wěn)定性以影響腫瘤生長。銅離子間接促進(jìn) HIFα 或間接抑制 Notch 通路配體 Jagged1，從而促進(jìn)血管腫瘤遷移。此外，銅還可以調(diào)節(jié) PDE3B 或 S6K1，從而調(diào)節(jié)腫瘤代謝。

“銅死亡”研究的熱門靶點

銅死亡，就是銅離子載體與硫辛酰化蛋白結(jié)合導(dǎo)致線粒體呼吸調(diào)節(jié)受抑制而死亡。

FDX1（Ferredoxin 1，鐵氧還蛋白）

鐵氧還蛋白 1（FDX1）被確定為與“銅離子載體 elesclomol（ES）”敏感性*相關(guān)的基因，它與 ES-Cu 直接結(jié)合，導(dǎo)致鐵硫簇（Fe-S 簇）形成功能的抑制。銅離子載體是一種可逆結(jié)合銅離子的脂溶性分子，可以通過細(xì)胞的質(zhì)膜或線粒體膜結(jié)構(gòu)運輸銅離子。在銅離子的發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮了重要作用，并可能作為抗腫瘤藥物參與臨床治療。

除了FDX1，硫辛酸（ LA ）通路相關(guān)基因（LIAS 和 LIPT1）和編碼丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC ）成分的基因（DLAT、DLD、PDHA1 和 PDHB），這些基因均在線粒體呼吸中起關(guān)鍵作用。

FDX1 被認(rèn)為可能充當(dāng) LA 通路的上游，在 FDX1 的調(diào)節(jié)下，LIAS 將硫辛酰部分與 DLAT 連接起來，這對線粒體 PDC 的功能至關(guān)重要。Cu（I）通過二硫鍵與硫辛酰化 DLAT 的硫辛酰基部分直接結(jié)合，進(jìn)一步導(dǎo)致 DLAT 寡聚化和進(jìn)一步的蛋白毒性應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

銅誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機制示意圖

Biorbyt高品質(zhì)“抗體”能特異性結(jié)合目標(biāo)蛋白，高靈敏度“elisa試劑盒”，以及高純度“蛋白和過表達(dá)裂解液”，助力銅死亡的研究！

LIAS（Lipoic acid synthetase，硫辛酸合成酶）

LIPT1（Lipoyltransferase 1，脂酰轉(zhuǎn)移酶1）

DLAT（Dihydrolipoamide s-acetyltransferase，二氫硫酰胺s-乙酰轉(zhuǎn)移酶）

DLD（Dihydrolipoamide dehydrogenase，二氫硫酰胺脫氫酶）

PDHA1（Pyruvate dehydrogenase e1 subunit alpha 1，丙酮酸脫氫酶e1亞基α1）

PDHB（Pyruvate dehydrogenase e1 subunit beta，丙酮酸脫氫酶e1亞基β）

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LIPT1（Lipoyltransferase 1，脂酰轉(zhuǎn)移酶1）

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