耐藥性概述

自2001年，蛋白激酶抑制劑格列衛（伊馬替尼）后的FDA批準上市，開啟了激酶抑制劑在腫瘤學和其他領域的興起。在過去20年里，FDA共批準82種激酶抑制劑（截止到2024年9月）。大部分獲批的小分子抑制劑通過結合目標的ATP結合位點抑制蛋白激酶的活性。

腫瘤耐藥是激酶抑制劑面臨的重要挑戰之一?；颊咴谥委?/span>1-2年后會出現耐藥性，導致需要更換治療方案，采取其他替代治療策略或更新激酶抑制劑。獲得性靶向耐藥突變幾乎出現在每一個靶點中，如EGFR、ALK、KIT、NTRK、ROS1、MET等。

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）成功生產400多種臨床相關激酶突變蛋白，并均經過嚴格的質控確保高活性和批間一致性。產品支持激酶抑制劑獲得性耐藥機制的深入研究及藥物發現。此外，我們還提供高度定制化的突變型激酶開發服務，滿足個性化或高難度項目的需求。

獲得性靶向耐藥突變種類

1.  看門突變（Gatekeeper mutant）：會導致激酶抑制劑不能與ATP結合口袋結合，因為門控位點殘基控制著ATP結合位點附近的疏水口袋的大門。如第三代EGFR抑制劑奧希替尼（Osimertinib）主要是針對門控位點T790M突變產生的耐藥性。

2.  分子剎車突變（Molecular brake mutant）：位于激酶結構域的鉸鏈區，通過解開高度保守區域，導致激酶活化產生耐藥。如RTK激酶結構域的突變。

3.  半胱氨酸突變（Cys mutant）：主要是不可逆激酶抑制劑。這類抑制劑通常與激酶活性位點的半胱氨酸殘基共價結合，產生突變后會阻斷抑制劑的結合。如EGFR C797S突變。

4. 溶劑前沿突變（Solvent front mutant）：也稱為延伸鉸鏈區或溶劑暴露環，是ATP結合口袋和溶劑之間的邊界。突變后由于空間位阻、靜電作用、氫鍵作用或結合能力變弱，導致共價抑制劑不能有效結合，進而產生耐藥性。常見的突變有TRKA G595R、ALK G1202R、ROS1 G2032R等。

明確激酶抑制劑的耐藥機制，并針對性開發新型藥物和治療策略，是腫瘤學領域的前沿問題，也是突破化合物耐藥瓶頸的首要前提。

Neratinib耐藥性研究

Marín等人使用HER2WT（Cat#: E27-11G）、HER2L755S（Cat#: E27-122EG）和HER2L755S/L869R（Cat#: E27-12QG）進行激酶活性測定。結果表明，獲得的繼發性HER2突變促進了乳腺癌患者對HER2激酶抑制劑的耐藥性。

A：HER2WT（Cat#: E27-11G）和HER2突變體（Cat#: E27-122EG, E27-12QG）在不同ATP濃度下的Michaelis-Menten穩態動力學；B：HER2WT（Cat#: E27-11G）和突變體（Cat#: E27-122EG, E27-12QG）的酶動力學參數（Km）。（源自文獻：doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3617）

突變體篩選化合物

Qin等人利用重組TRKAG595R（Cat#: N16-12BG）、TRKAF589L（Cat#: N16-12EG）、TRKAG667C（Cat#: N16-12CG）突變體蛋白與特定化合物的復合物進行了均相時間分辨熒光（HTRF）試驗，以分析其抑制活性。數據顯示，選定的化合物對重組TRKA突變體具有抑制作用。

化合物對TRKA突變蛋白（Cat#: N16-12BG；N16-12EG；N16-12CG）抑制作用的IC50值（源自文獻：doi: 10.1016/j.ejmech.2023.115291）

通過深入研究激酶結構和功能，以及不同疾病中的激酶突變機制，為疾病診斷和治療提供了充實的理論基礎，將會進一步推動小分子激酶抑制劑的開發。未來的研究將會集中在克服耐藥性、優化藥代動力學和藥效特性等方面?？傊?，小分子激酶抑制劑未來前景廣闊，將會在個性化治療和聯合療法領域占有一席之地。

激酶及突變體產品庫

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）始終堅持“激酶活性為王”，專注于研究、開發和生產高質量酶類蛋白產品，可提供一系列高活性的重組激酶以及脂質激酶。SignalChem Biotech生產的臨床相關激酶突變體超過400種，支持對疾病相關激酶突變體和激酶抑制劑獲得性耐藥機制的深入研究。

此外，我們可提供定制化的突變型激酶開發服務，充分滿足個性化或高難度項目的需求。

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。本司產品目前僅可用于科學研究，不可用于臨床治療。

【參考文獻】

1.  Arnaldo Marín, et al. Acquired Secondary HER2 Mutations Enhance HER2/MAPK Signaling and Promote Resistance to HER2 Kinase Inhibition in Breast Cancer. American Association for Cancer Research. 2023. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3617

2. Qiaohua Qin, et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel indolin-2-one derivatives as potent second-generation TRKs inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry. 2023, doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115291