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路在何方：干細胞研究與再生醫學
閱讀：1750發布時間：2013-12-2
隨著科學技術的進步、生活水平的提高及醫療條件的改善，人類的平均壽命顯著增加。由于機體的自我更新能力隨年齡增長而下降，因此人口老齡化不可避免伴隨著各種退行性疾病的普遍發生，如心血管疾病、糖尿病、老年癡呆癥等。打個比方，人體就像一臺機器，出生相當于機器出廠。伴隨著這臺機器的使用，組成機器的零件會發生不同程度的磨損，而且使用時間越久磨損程度越厲害。機器出故障了就需要零件來修理。遺憾的是，組成人體這臺機器的零件很難獲得，器官移植的來源一般是死者捐獻的遺體，遠遠滿足不了日益增加的需求。干細胞的發現為解決這一難題提供了全新的手段。
干細胞是一類特殊的細胞。它們可以自我更新，并且可以分化成特定類型的功能細胞。根據來源的不同，干細胞一般分為胚胎干細胞（embryonic stem cells）和成體干細胞（adult stem cells）。胚胎干細胞可以分化成體內所有類型的細胞，而成體干細胞可以分化成相應器官的所有類型的細胞（如造血干細胞可以分化成造血系統所有類型的細胞）。因此，可以先將干細胞分化成特定類型的功能細胞（如心肌細胞、胰島細胞、神經細胞等），再將這些細胞移植到病人體內，替代損傷的組織，這就是再生醫學的基本原理。與傳統的藥物治療相比，細胞治療具有以下優勢：藥物治療往往通過干預某些信號通路來發揮作用，而細胞治療則是用健康的細胞替代損傷的組織，更能從根本上治愈疾病；某些疾病尤其是退行性疾病，傳統的藥物治療很難發揮作用，只能依賴與細胞治療。干細胞研究和再生醫學給治療退行性疾病帶來全新的手段和希望，引起各國政府的重視和大眾的關注，在掀起干細胞研究及應用的熱潮。隨著老齡化的問題日益嚴重，細胞治療必將成為未來醫學的主流。
本文簡單介紹干細胞研究與再生醫學的現狀、干細胞臨床應用需要克服的問題及該領域的發展趨勢，分為多能干細胞和成體干細胞兩個部分。
多能干細胞與再生醫學
人類的發育始于受精卵，在早期發育的胚胎中存在一類多能性細胞，這些細胞將發育成組成人體的各種細胞。1981年，Martin Evans和Gail Martin分別建立了小鼠胚胎干細胞系，而該項成果也讓Martin Evans和另外兩位科學家獲得了2007年的諾貝爾獎。1998年，來自美國威斯康辛大學的Thomson JA等人在science雜志上報道成功建立了人胚胎干細胞系。由于人胚胎干細胞系可以分化成人體任何一種細胞并應用于移植，為多種困擾人類的疾病提供了全新療法，因此該研究立即引起科學界巨大轟動，開創了干細胞研究的浪潮。2006年，日本京都大學教授山中伸彌（Shinya Yamanaka）等人在Cell雜志上報道通過轉染四種轉錄因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc）將小鼠成纖維細胞重編程為誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）。該方法解決了傳統方法建立病人特異多能干細胞的致命缺點（效率低，需要大量卵細胞；建立胚胎干細胞系需要破壞胚胎，引起道德倫理爭議；目前尚無人的核移植多能干細胞建系成功的報道），立即在掀起iPS研究的浪潮，而山中伸彌也成為諾貝爾獎得主的熱門人選。
從人胚胎干細胞建系成功之初，科學家們就嘗試將這類細胞分化成有功能的細胞。通過模擬體內發育過程，目前科學家們已經可以將人胚胎干細胞分化成多種細胞（如神經元，心肌細胞，胰島細胞，血細胞等），甚至可以得到類似體內組織的結構，并在多種動物模型上驗證這些分化得到的細胞是有功能的。通過組織工程的手段，即將這些細胞種在生物材料上，可以進一步獲得組織甚至是器官，目前已經可以獲得人造皮膚、人造膀胱等。
2009年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準加州的生物技術公司杰隆（Geron）開展世界上*基于人胚胎干細胞的臨床試驗。該公司首先把人胚胎干細胞分化成運動神經元，再將這些細胞移植到10個左右的癱瘓病人體內，并觀察這些細胞能否恢復損傷的脊髓的功能。目前，該研究仍在進行中，估計不久的將來該公司會宣布這項試驗的結果。zui近，FDA又批準另一家公司（Advanced Cell Technology）開展另一項人胚胎干細胞的臨床試驗。在這項研究中，科研人員將把人胚胎干細胞分化成的視網膜細胞注射到10個患有視力障礙的病人的眼球內。近期，法國批準了該國*例人胚胎干細胞的臨床試驗。George Pompidou醫院將嘗試用人胚胎干細胞分化成的心肌細胞治療心臟病。未來幾年世界范圍內將會有更多的基于人胚胎干細胞的臨床試驗。
然而，要實現多能干細胞的普遍應用，需要解決一系列問題。首先，基于人胚胎干細胞的治療會引起免疫排斥，雖然iPS技術可以有效解決這一問題，但個體化治療有成本太高、周期較長等缺點，折衷的方案是建立覆蓋整個人群的iPS細胞庫。其次，現有的人胚胎干細胞的分化方法效率不高，殘留的未分化人胚胎干細胞移植到病人體內后有長畸胎瘤的風險，因此需要進一步優化現有的分化方法。再次，大規模的治療需要大量細胞，而現有的人胚胎干細胞的培養方法費時費力，需要開發基于生物反應器的批量培養體系。zui后，理想的細胞治療是移植體外培養得到的組織甚至是器官，而目前這方面的報道很少，將來需要將干細胞技術和組織工程結合起來，通過將人胚胎干細胞分化成的細胞種在生物支架上，得到人造組織和器官。
成體干細胞與再生醫學
20世紀初就有科學家提出"干細胞"這個概念，然而直到1963年，才由加拿大研究員Ernest A. McCulloch（zui近過世）和James E. Till通過實驗證實干細胞的存在。他們發現小鼠的骨髓細胞中存在可以重建整個造血系統的細胞，即造血干細胞。經過近50年的研究，造血干細胞是目前研究得zui清楚的干細胞，為其他干細胞的研究領域提供許多指導性意見。迄今為止，人類陸續在其他器官中發現成體干細胞，如大腦、小腸、皮膚等。
zui早形式的器官移植從本質上來說其實是干細胞治療。早在1957年，Edward Donnall Thomas等就通過骨髓移植治療白血病。經過幾十年的發展，造血干細胞移植已經成為治療白血病的有效手段。
目前另一種很有應用前景的干細胞是間充質干細胞（mesenchymal stem cells, MSC），zui早從骨髓分離，后來又報道可以從其他組織獲得。與胚胎干細胞相比，間充質干細胞具有以下優勢：可以從病人自身分離，沒有免疫排斥的問題；培養比較簡單，容易獲得大量細胞。間充質干細胞可以分化成脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞等，將間充質干細胞分化成的骨細胞和軟骨細胞種在生物材料上可以獲得人造骨和軟骨，并在動物模型上顯示良好的治療效果，估計不久的將來就可以應用到臨床。間充質干細胞另一項重要應用是通過調節免疫反應治療自身免疫性疾病（多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡等）或用于骨髓移植引起的移植物抗宿主反應的治療，迄今為止已開展幾十項這方面的臨床研究。從目前得到的結果來看，療效顯著，但需要進一步闡明其作用機制。
成體干細胞的研究還處在起步階段，目前主要集中在發現成體組織內的干細胞及其調控機制。從長遠來看，將來有可能做到通過小分子動員組織內靜息的干細胞，以治愈損傷的組織。由于某些組織內缺乏干細胞，成體干細胞的應用有一定局限性。今后的趨勢是將多能干細胞和成體干細胞的研究結合起來，為臨床服務。
總的來說，與很多成熟的領域相比，干細胞研究還處在初期階段，離常規應用還有很長的一段路要走。鑒于再生醫學的誘人前景和干細胞技術的飛速發展，相信干細胞治療在不久的將來一定可以實現。（生物谷Bioon.com）
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