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本文作者：沈嘉偉
中國科學技術大學生命科學與醫學部薛天組
對棲息于這顆藍色星球上的生命而言，光是一切生命產生的源動力，也是生命體最重要的感知覺輸入之一。同時生命體根據外界環境條件控制體內營養物質的代謝平衡是生存的必須，而代謝紊亂會產生嚴重疾病，哺乳動物已經進化出了精確和復雜的調控網絡用于持續動態調控血糖代謝。大量公共衛生調查顯示夜間過多光源暴露顯著增加肥胖和糖尿病等代謝疾病風險，那么光作為最重要的外部環境因素，其是否直接調控血糖代謝？其中涉及哪類感光的細胞、何種神經環路以及外周靶器官，這些方面的問題一直沒有得到解答。
2023年1月20日，中國科學技術大學生命科學與醫學部薛天教授研究團隊在Cell在線發表題為Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究成果。
該工作發現了光直接通過激活視網膜上特殊的感光細胞，經視神經至下丘腦和延髓的系列神經核團傳遞信號，最終通過交感神經作用于外周的棕色脂肪組織，直接壓抑了機體的血糖代謝能力。值得指出的是，這項工作不但在小鼠動物模型上系統回答了光調節血糖代謝的生物學機理，在人體試驗上也發現了同樣的現象，顯示光調節血糖代謝可能廣泛存在于哺乳動物界。研究人員首先對小鼠執行葡萄糖耐受性檢測（GTT），發現數個小時的光暴露顯著降低了小鼠的血糖耐受性。哺乳動物光感受主要依賴于視網膜上的各類感光細胞。除了經典的視錐（Cones）視桿（Rods）細胞介導圖像視覺感知之外，光也能直接激活視網膜上的第三類感光細胞視網膜自感光神經節細胞（ipRGC），它依靠自身表達的視黑素（Melanopsin）對波長靠近480nm的短波長藍光敏感。ipRGC支配諸多下游腦區進而調控如瞳孔對光反射、晝夜節律、睡眠和情緒認知功能。光降低血糖耐受性通過何種感光細胞介導？通過基因工程手段，研究人員逐一使視網膜各類感光細胞喪失感光能力，發現光誘發血糖不耐受由ipRGC感光獨立介導（圖1）。接著研究人員進一步探究視網膜至腦內的哪些核團參與光調節糖代謝。下丘腦是調控機體代謝的重要區域，其中與ipRGC有較密集連接的是下丘腦視交叉上核SCN和視上核SON核團。已知數周光照模式的改變能夠通過影響節律中樞SCN，造成生物鐘節律紊亂，進而間接影響到血糖代謝功能。研究人員分別損毀或利用化學遺傳手段操控ipRGC投射的SCN和SON核團，發現了光急性降低血糖耐受性這一過程獨立于生物鐘節律系統，而由ipRGC-SON的神經環路直接介導（圖1）。結合大量神經環路示蹤和操控手段，研究人員進一步發現ipRGC-SONOXT（視上核內催產素(Oxytocin)能神經元）-SONAVP（SON內抗利尿激素(Vasopressin)能神經元）-PVN（下丘腦室旁核）-NTSVgat（孤束核的GABA能抑制性神經元）-RPa（中縫蒼白核）這樣一條腦內六級長程神經環路介導光降低血糖耐受性（圖1）。
圖1：在小鼠上，光激活ipRGC-SONOXT-SONAVP-PVN-NTSVgat，壓抑RPa和支配脂肪的交感神經，進而壓抑棕色脂肪產熱降低血糖耐受性光影響血糖代謝必然通過外周血糖代謝的器官來執行，考慮到在環路水平上光降低血糖耐受通過中縫蒼白核（RPa），該核團是調節棕色脂肪組織（BAT）活性的交感前運動神經的主要部位。因此研究人員將研究鎖定在棕色脂肪組織，而棕色脂肪組織的重要作用之一是代謝葡萄糖或脂肪，直接產熱以維持體溫穩態。研究人員發現光能顯著壓抑棕色脂肪組織的溫度，進一步通過阻斷交感神經對棕色脂肪組織的投射、以及利用熱中性環境溫度壓抑棕色脂肪組織活性的手段，確定了光降低血糖耐受性是通過壓抑脂肪組織消耗血糖的產熱所導致（圖1）。夜行性的小鼠和晝行性的人類在諸多光調控的生理過程中表現既有相反也有相同的效應。光是否同樣降低人的血糖耐受？研究人員分別使用ipRGC敏感的藍光與ipRGC不敏感的紅光，測試人在不同波長光線照射下的血糖耐受性。結果顯示在藍光照射下人的血糖耐受性顯著下降。進一步研究人員將被試者處于熱中性溫度環境中（熱中性溫度下棕色脂肪組織活性被壓抑）進行了血糖耐受性測試，結果顯示光不再壓抑血糖耐受。上述實驗提示光降低人的血糖耐受性可能也是由ipRGC感知光線且通過影響棕色脂肪組織的活性所介導（圖2）。
圖2：在人體上，光可能通過同樣的神經環路機制壓抑棕色脂肪產熱降低血糖耐受性。相較于白天，夜晚人的血糖耐受性更低。
對這項工作的幾點啟示：
“Nothing in biology makes sense except in the light of evolution”，光壓抑血糖代謝這一神經生理功能可能用于動物快速響應不同太陽輻照條件，以維持體溫穩態。在戶外環境中太陽光可以為動物提供大量的熱輻射，這可以滿足部分的體溫維持需求，而在動物進入洞穴或樹蔭等諸多太陽光輻照顯著降低的環境中時，機體就需要迅速響應這種輻照減少帶來的熱量輸入損失。光通過這條“眼-腦-棕色脂肪”通路快速減低脂肪對葡萄糖的利用以降低產熱，在光輻照減少的時候，棕色脂肪不再被光壓抑，快速代謝血糖來維持體溫穩態。冷暖光也許并非單純心理作用，可能存在生理基礎。日常生活中短波光環境（藍）讓人感覺到涼爽，而長波光環境（紅）讓人覺得溫暖，因此它們才被賦予了冷暖光的定義。冷暖色一直被定義為心理上的冷熱感受。這項研究發現對短波長光敏感的ipRGC在藍光下壓抑脂肪組織產熱，而在紅光下脂肪組織處于活躍狀態。因此我們在進入藍光環境下產生的那種“冷”的感覺，有可能是由于脂肪產熱被壓抑而產生的真實感受。這條光調控脂肪組織活性的環路可能是心理上冷暖光的生理結構基礎。工業化時代的代謝疾病—人造光源增加機體代謝負擔。該項工作在人體的研究結果顯示，晝夜節律會造成夜間人體的糖代謝能力相較白天更低，而光壓抑血糖代謝是直接疊加在節律造成的夜間血糖代謝能力下降之上的（圖2）。因此在夜間同時有光暴露的條件下，人體血糖代謝能力最差。工業化社會中，人類長時間的在夜間暴露于人造光源之下，加上現代人夜間飲食習慣給機體帶來雙重代謝負擔進而可能誘發代謝疾病。大量公衛衛生學證據已經證實了這一點，最近瑞金醫院寧光院士團隊涉及近10萬人的研究顯示，夜間長期暴露于人造光下會增加血糖紊亂及糖尿病的患病風險。
圖3：視上核(SON)至室旁核(PVN)的投射和室旁核(PVN)至孤束核和中縫蒼白核的投射
這項光調節血糖代謝的機制研究，提示現代人健康生活應關注光線環境的健康，針對夜間光污染造成的罹患代謝疾病風險提高，應考慮生活環境中夜間人造光線的波長、強度和暴露時長。這項工作發現的感光細胞、神經環路和外周靶器官可為將來干預此過程提供潛在靶點。中國科學技術大學生命科學與醫學部博士后孟建軍和博士生沈嘉偉為本文的共同第一作者，中國科學技術大學生命科學與醫學部薛天教授為本文的唯一通訊作者。該研究的合作者包括合肥學院趙歡教授，同時得到國家自然科學基金委、科技部、科學探索獎、峰基金、中國科學院穩定支持基礎研究領域青年團隊項目以及中國科學技術大學的資助。
本文腦內六級長程神經環路的發現，基于神經環路示蹤技術，即對多色熒光標記的腦組織切片圖像進行信號的對比和分析。如圖3所示，文章中的顯微圖像數據展示了視上核(SON)至室旁核(PVN)的投射和室旁核(PVN)至孤束核和中縫蒼白核的投射。這些數據是由Olympus激光掃描共聚焦顯微鏡FV3000采集，FV3000采用TruSpectral全真光譜技術進行分光，適合采集多色熒光標記信號，并可以保證各個通道的信號之間沒有串擾，對于神經投射數據的分析更加可靠。（奧林巴斯FV4000激光共聚焦顯微鏡現已發布）
TruSpectral全真光譜檢測技術：
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