塵埃粒子在線監(jiān)控政策解讀及系統(tǒng)設(shè)計(jì)建議　

1.背景介紹

　　法規(guī)背景：2010版GMP附錄1對(duì)在線監(jiān)控系統(tǒng)的一些要求：

　　第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：

　?。ㄒ唬└鶕?jù)潔凈室級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。

　　（二）在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。生產(chǎn)過(guò)程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0um的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

　?。ㄈ┰?/span>B級(jí)潔凈區(qū)客采用與A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)?？透鶕?jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。

　?。ㄋ模腋×Ｗ拥谋O(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。

　?。ㄎ澹┤粘１O(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。

　?。┰?/span>A級(jí)潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥ 5.0um的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

　　（八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。

　　以上條款明確要求應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并提出了一些具體的要求。下面我們根據(jù)這些條款要求和其他文獻(xiàn)資料及個(gè)人經(jīng)驗(yàn)對(duì)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提出一些建議及優(yōu)缺點(diǎn)分析供參考。這些建議包括：模式選型、布點(diǎn)原則、采樣管、采樣頭、塵埃粒子計(jì)數(shù)器、擴(kuò)充功能等。

2.系統(tǒng)模式基本類型介紹及設(shè)計(jì)策略建議

a)基本類型介紹

Manifold并聯(lián)集中模式

　　優(yōu)點(diǎn)：是只需要一個(gè)采樣器可實(shí)現(xiàn)對(duì)多個(gè)點(diǎn)的輪流監(jiān)控，節(jié)省開(kāi)支；

　　缺點(diǎn)：各點(diǎn)輪流監(jiān)控，每個(gè)點(diǎn)的監(jiān)控頻率為點(diǎn)數(shù)*（單點(diǎn)監(jiān)控時(shí)間+切換時(shí)間），頻率低，點(diǎn)多時(shí)，對(duì)干擾的反應(yīng)及時(shí)性差，采樣管長(zhǎng)，沉降大，準(zhǔn)確度差，計(jì)數(shù)器如果損壞，系統(tǒng)就癱瘓。

　　適用范圍：次重要區(qū)域。

Remote/distributed遠(yuǎn)程分散模式

　　優(yōu)點(diǎn)：?jiǎn)吸c(diǎn)獨(dú)立采樣，互不干擾，采樣管短，結(jié)果準(zhǔn)確，一個(gè)損壞，不影響其他點(diǎn)的正常使用。

　　缺點(diǎn)：造價(jià)高，維護(hù)成本高。

　　適用范圍：重要區(qū)域。

b) 系統(tǒng)設(shè)計(jì)策略

Manifold + Remote/Distributed并聯(lián)集中+遠(yuǎn)程/分散模式

A級(jí)區(qū)+對(duì)A級(jí)直接干擾的B級(jí)和敞口容器轉(zhuǎn)移的B級(jí)，Remote/Distributed(中央泵/分散式)；

　　其他B級(jí)（走廊、更衣、一般操作間）+C+特殊D級(jí)（對(duì)終產(chǎn)品生物和塵埃負(fù)荷有較大影響的工序），采用并聯(lián)集中模式即可（連接管道長(zhǎng)30米）。

　　二者合在一個(gè)控制系統(tǒng)中。

并聯(lián)集中式圖例 遠(yuǎn)程+中央泵式圖 遠(yuǎn)程+獨(dú)立計(jì)數(shù)器式

3. 布點(diǎn)建議

a) 凍干粉針/水針/粉針舉例

　　分裝/灌裝點(diǎn)；

　　理瓶盤；

　　壓塞點(diǎn)；

　　軋蓋點(diǎn)；

　　蓋/塞料斗；

　　部件滅菌后卸載區(qū)（或?qū)恿餍≤嚕?/span>

　　出瓶盤（或出無(wú)菌區(qū)隧道開(kāi)口處）；

　　凍干機(jī)裝卸口（凍干粉針）；

ISOLATOR:檢查口/操作者干預(yù)處/傳輸裝置/設(shè)備同背景環(huán)境的交界區(qū)；

B級(jí)背景區(qū)（裝到離A級(jí)區(qū)有干擾的交界區(qū)（可與A級(jí)交界區(qū)的點(diǎn)取一）和無(wú)干擾的B級(jí)背景區(qū)）；

C級(jí)背景區(qū)（可降低采樣頻率，如10min/次）；

D級(jí)區(qū)（一般不需要，特殊需要時(shí)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可布置，采用較低的采樣頻率）。

b) 產(chǎn)品暴露區(qū)采樣點(diǎn)的策略

　　采樣頭垂直對(duì)著過(guò)濾器送風(fēng)面，距離產(chǎn)品暴露點(diǎn)不得超過(guò)30cm。采樣頭盡量遠(yuǎn)離送風(fēng)面，避開(kāi)產(chǎn)品正上方。應(yīng)依據(jù)氣流流型或塵埃粒子分布趨勢(shì)圖為基礎(chǔ)確定采樣點(diǎn)位置，如差點(diǎn)不便于安裝采樣頭，可選擇次差點(diǎn)。

c) 液滴、粉塵污染布置策略

　　對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中可能產(chǎn)生液滴，粉塵污染采樣頭的，可采用雙采樣頭策略，即一個(gè)在30.5cm范圍內(nèi)，一個(gè)超過(guò)30.5cm范圍，生產(chǎn)前使用30.5cm以內(nèi)的點(diǎn)采樣，生產(chǎn)開(kāi)始時(shí)切換到30.5cm以外的那個(gè)點(diǎn)采樣，同時(shí)蓋上此采樣頭的蓋子。對(duì)于凍干機(jī)裝卸和滅菌柜卸載區(qū)可采用同樣策略。

4. 采樣管要求

　　對(duì)于采樣管的材質(zhì)，粗細(xì)，長(zhǎng)短，耐受性，彎曲度等方面均應(yīng)考慮。

　　以下是一些文獻(xiàn)資料對(duì)采樣管的一些建議：

　　關(guān)于塵埃粒子計(jì)數(shù)器采樣管長(zhǎng)度的探討（許鐘麟）：2個(gè)90度彎曲，彎曲半徑2-3cm，28.3L/min水平采樣管長(zhǎng)度對(duì)于5um粒子不得超過(guò)3米，擴(kuò)散、碰撞、沉積和沉降小于5%，2.83L/min水平采樣管長(zhǎng)度對(duì)于5um粒子不得超過(guò)0.5米；

PIC/S PI 032-2附錄1主要變更說(shuō)明 section11: 1個(gè)S彎，長(zhǎng)度不超過(guò)1.5米（作為例子出現(xiàn)）（可見(jiàn)并未針對(duì)2.83L/min？）；

FS209E: 采樣管長(zhǎng)度不超過(guò)3米；

　　本文建議：1.5米，1個(gè)S彎，28.3L/min不超過(guò)1.5米，采樣量一定的情況下管徑一定，無(wú)須規(guī)定。

材質(zhì)：不銹鋼316L或304、其他工程材料，要求不對(duì)潔凈區(qū)造成污染，不脫落塵埃。

光潔度：表面光滑，減少沉降，易于清潔。

耐受性：能耐受VHP或其他消毒劑（包括塵埃粒子計(jì)數(shù)器）

5. 采樣頭要求

A級(jí)區(qū)應(yīng)使用等動(dòng)力采樣頭，其他區(qū)域未必須使用等動(dòng)力采樣頭，可使用非等動(dòng)力采樣頭。

　　那么何謂等動(dòng)力采樣呢？

　　等動(dòng)力定義：當(dāng)采樣管進(jìn)口正對(duì)氣流方向，并于氣流平行(同軸)時(shí)，并且進(jìn)入采樣進(jìn)口的平均速度與該點(diǎn)氣流平均流速相同時(shí)，即實(shí)現(xiàn)了等動(dòng)力采樣。

　　等動(dòng)力采樣必須滿足以下三點(diǎn)：

1、采樣管與氣流同軸；

2、采樣頭入口氣流方向與主氣流方向相同；

3、采樣管進(jìn)口的氣流速度與該點(diǎn)氣流速度相等。

　　以上三點(diǎn)缺一不可。

　　這里應(yīng)該明確要實(shí)現(xiàn)等動(dòng)力采樣必須知道主氣流的主向，要給出潔凈室的氣流流型，氣流的流線(跡線)，采樣頭應(yīng)位于采樣點(diǎn)流線的切線方向。對(duì)單向流潔凈室氣流流向單一，這問(wèn)題很好解決，或垂直或水平。所謂等動(dòng)力采樣只適于單向流。因?yàn)榉菃蜗蛄鳚崈羰乙枥L出流線比較困難。FS209E同時(shí)指出："對(duì)于非單向流，應(yīng)在水平方向上均勻布置采樣點(diǎn)，并在整個(gè)潔凈區(qū)內(nèi)按的垂直方向布置采樣點(diǎn)。"這表明非單向流并不需等動(dòng)力采樣。應(yīng)了解等動(dòng)力采樣頭是一定的，不可能滿足所有風(fēng)速，等動(dòng)力是一個(gè)范圍，而不是一個(gè)確切值，建議取0.45m/s,±20%。

單向流與非單向流采樣頭圖例

6. 塵埃粒子計(jì)數(shù)器

　　塵埃粒子計(jì)數(shù)器的精度應(yīng)滿足使用要求，并考慮是否耐受所在區(qū)域的滅菌或消毒劑，其損壞應(yīng)該按要求處理。

　　計(jì)數(shù)器的校準(zhǔn)應(yīng)連帶采樣頭，采樣管一起校準(zhǔn)，并在校準(zhǔn)證書中注明所使用的采樣管的材質(zhì)，長(zhǎng)度，形式和配套的采樣頭，而不是塵埃粒子計(jì)數(shù)器單獨(dú)的主機(jī)部位。固定的探頭如果損壞，在更換完成之前不可進(jìn)行生產(chǎn)操作。

　　可采用一個(gè)移動(dòng)的塵埃粒子計(jì)數(shù)器安放在盡量接近此損壞點(diǎn)的位置來(lái)臨時(shí)替代，直到修好為止（建議用無(wú)線傳輸連到系統(tǒng)上）。此計(jì)數(shù)器必須是在校驗(yàn)有效期內(nèi)。

7. 擴(kuò)充功能-其他參數(shù)的監(jiān)控

　　另外，可以對(duì)塵埃粒子在線監(jiān)控系統(tǒng)的功能進(jìn)行擴(kuò)充，形成一個(gè)EMS系統(tǒng)，具體建議如下：

　　浮游菌-采用點(diǎn)應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估布置在關(guān)鍵區(qū)域，應(yīng)監(jiān)控流量確認(rèn)、真空度等參數(shù)。

　　風(fēng)速-風(fēng)速探頭布置在A級(jí)區(qū)過(guò)濾器出風(fēng)面15-30cm，平行于出風(fēng)面。

　　溫濕度-溫濕度探頭，主要操作間距地1.2米位置布置，具體位置應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

　　壓差-壓差探頭布置在關(guān)鍵操作間，跨級(jí)別房間，代表性過(guò)濾器兩端等，具體位置應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

8. 結(jié)論

　　本文只是對(duì)塵埃粒子在線監(jiān)控系統(tǒng)的一些要求做了初步的探討，這些建議未必適應(yīng)每個(gè)具體案例，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)工藝要求具體案例具體分析。