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CD47與巨噬細胞表面的SIRPα結合,釋放“別吃我”的信號

時間:2024-6-7閱讀:804

CD47是一種廣泛表達的跨膜糖蛋白,也稱為整聯蛋白相關蛋白(IAP),分子量52 kDa。CD47的結構包括與相應配體相互作用的胞外可變區、高疏水性跨膜段形成的跨膜區和親水羧基端胞內區,CD47激活后可以介導細胞增殖、遷移、吞噬以及細胞凋亡,免疫穩態和抑制NO信號傳導等一系列過程。該蛋白具有免疫球蛋白可變的N端結構域、5個跨膜結構域和一個短的C端胞內尾,胞內尾部有四種可變不同剪接異構體,從而形成4個亞型。CD47亞型2主要在造血細胞、血管內皮細胞和上皮細胞中表達,1亞型在角質形成細胞中表達,3和4亞型在神經元細胞、腸粘膜細胞和睪丸細胞中均有表達。

CD47與巨噬細胞表面的SIRPα結合,釋放“別吃我

SIRPα全稱為signal-regulatory protein α,是SIRP家族的第一個成員,于20世紀90年代末被鑒定出,表達在髓細胞上,包括所有類型的巨噬細胞。CD47與SIRPα的相互作用在1999年被發現,之后大量研究證實,CD47在正常細胞表面廣泛表達,通過與巨噬細胞表面的SIRPα結合,釋放一種“別吃我"的信號,從而保護健康細胞不被巨噬細胞“吃掉"。而癌細胞也學會了這一機制:在表面過量表達CD47,使巨噬細胞把它們當作“正常細胞",從而逃避巨噬細胞介導的吞噬攻擊。


噬細胞是先天性免疫的重要組成部分,是一種“專業"的吞噬細胞,在人體內可以通過吞噬衰老和死亡細胞起到人體清道夫的作用。在腫瘤組織中巨噬細胞可以通過吞噬作用清除腫瘤細胞,但是吞噬作用被CD47-SIRPα免疫檢查點通路抑制;當CD47和SIRPα結合后可以引起ITIM酪氨酸的磷酸化。磷酸化的ITIM隨后募集并激活酪氨酸磷酸酯酶SHP-1/2蛋白,活化后的酪氨酸磷酸脂酶進一步將細胞內的一系列蛋白去磷酸化,失去相關的生物學功能最終起到抑制巨噬細胞吞噬功能的效果。這種功能在正常的人體環境里可以用于標記“自我"和“非我",避免引起“誤傷"。


人們發現多種血液腫瘤及實體瘤細胞表面過表達CD47,可逃避巨噬細胞的免疫監視,因此阻斷CD47-SIRPα通路近年成為腫瘤免疫治療的一個新興領域。目前,靶向該通路的在研藥物主要分為三大類,包括CD47抗體、SIRPα融合蛋白以及SIRPα抗體。這三類藥物中,CD47抗體備受關注,其研發也經歷了不同的階段。初代以magrolimab為代表,但其可引起紅細胞凝集,同時由于與紅細胞結合力較強,易引發貧血等副作用。這些局限性催生了第二代CD47抗體,以CC9002、IBI188為代表,其避免了體外紅細胞凝集,但仍然可與紅細胞結合,臨床上通常采用預激給藥策略,以降低紅細胞毒性。第三代CD47抗體以TJC4(lemzoparlimab,來佐利單抗)、AK117為代表,其最大特點為不引起紅細胞凝集,且與紅細胞的結合低。

鑒于CD47-SIRPα信號能夠使惡性細胞逃避巨噬細胞介導的吞噬作用,抑制CD47-SIRPα信號軸是一種很有前途的癌癥治療策略,多種CD47靶向藥物已進入臨床試驗。然而,這類治療方法存在一系列生物安全性問題,包括貧血,臨床前研究已經證明CD47靶向藥物對不同腫瘤類型的療效不同。此外,CD47-SIRPα復合物上游和下游的信號傳導機制還不清楚。更好地了解腫瘤細胞逃避免疫清除的機制,以及抗CD47藥物的給藥途徑的改進,將有助于開發新的、有效的抗癌治療方法,增強對惡性細胞的吞噬功能。

2024年5月15日,美國斯坦福大學醫學院的Crystal Mackall教授團隊在《Nature》雜志上發表了名為Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity的研究論文。作者設計了CD47的突變體CD47(Q31P)(47E),可以與SIRPα結合,并提供不被Anti-CD47抗體阻斷的“不要吃我"信號。表達47E的T細胞抗原受體(TCR)T細胞或嵌合抗原受體(CAR)T細胞在Anti-CD47抗體處理后可以抵抗巨噬細胞的清除,并介導大量、持續的巨噬細胞募集到腫瘤微環境中。作者的研究確定了巨噬細胞是T細胞持續存在的主要調節因子,并提供了一種能夠同時利用T細胞和巨噬細胞產生抗腫瘤作用的治療方法。

為了研究巨噬細胞的功能,作者使用了荷蘭liposoma的巨噬細胞清除試劑Clodronateliposomes氯膦酸鹽二鈉脂質體,貨號CP-005-005來清除巨噬細胞。

Macrophage depletion and peritoneal lavage

NSG male or female mice (aged 6–10 weeks) were pretreated with intravenous injection with 200?µl of clodronate liposomes (Liposoma), followed by 400?µg of anti-mouse-CSF1R (AFS98; Bio X Cell) by intraperitoneal injection. Mice were treated with 400?µg of anti-CSF1R three times per week for the duration of the experiment. Then, 6?days after clodronate treatment, the mice were administered with 2?×?106 CD19-28ζ-nLuc CAR T cells intravenously, followed by 250?µg B6H12 intraperitoneally on day 7. T cells were quantified by nanoluciferase BLI before (day 7) and after (day 9) anti-CD47 treatment. Peritoneal lavage was performed on day 13 with 10?ml of FACS buffer and a 25?gauge needle. Peritoneal cells were collected, washed with FACS buffer and stained, before being run on the flow cytometry system (Supplementary Fig. 1j).




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