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當(dāng)前位置:上海佰利萊生物科技有限公司>>技術(shù)文章>>IgG抗體四種亞型生理特性
IgG抗體有4種亞型:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4,盡管二硫鍵的位置和數(shù)目不同,但4種亞型抗體的空間結(jié)構(gòu)很相似,含量依次減少。
1.IgG1生理特性:
IgG1是血漿中含量zuì多的一種亞型。它是腫瘤免疫治療中zuì具潛力的亞型,而且由于人IgG1也能夠有效結(jié)合鼠源Fcγ受體,因而在小鼠體內(nèi)模型中也能夠觀察到明顯的效果。同時(shí)由于這種有效結(jié)合,其在體內(nèi)的血清半衰期時(shí)間較久。從工業(yè)化角度看,IgG1能夠在雜交瘤細(xì)胞(CHO)中高表達(dá)并可用高效經(jīng)濟(jì)的方式進(jìn)行純化(Protein-A),同時(shí)具有較高的穩(wěn)定性。這些特征都決定了IgG1是一種比較理想的可工業(yè)化生產(chǎn)(GMP)的抗體。IgG1是現(xiàn)階段最常被使用的Fc亞型,科學(xué)家在此基礎(chǔ)上通過(guò)Fc工程化策略來(lái)優(yōu)化其功能特性,穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力等特征。
2.IgG2生理特性:
IgG2主要用來(lái)中和抗原或阻斷受體配體的結(jié)合,其CDC和ADCC效應(yīng)表現(xiàn)非常弱,在早期基于其上市的僅為EGFR抗體。但隨著免疫檢查點(diǎn)研究的興起,越來(lái)越多的基于IgG2的藥物進(jìn)入臨床并上市, IgG2雖然和C1q的結(jié)合比較弱,但當(dāng)抗原或抗體溶度較高時(shí)仍舊可以引發(fā)CDC效應(yīng),同時(shí)IgG2是weí一可以結(jié)合FcγRIIa (CD32a)的亞型,而且這種結(jié)合可以通過(guò)單核苷酸多態(tài)性(SNP)進(jìn)行調(diào)節(jié),這種多形性可影響IgG2的功能活性。因而FcγRIIa高親和力變異體(131-His)經(jīng)髓系細(xì)胞介導(dǎo)后可誘導(dǎo)Anti-CD3-IgG2介導(dǎo)的T細(xì)胞活化和增殖。不僅如此,人IgG2 EGFR抗體(panitumumab)能夠通過(guò)髓系細(xì)胞介導(dǎo)ADCC效應(yīng)。
3.IgG3生理特性:
IgG3有一個(gè)延長(zhǎng)的鉸鏈區(qū)域,其核心鉸鏈區(qū)有11對(duì)二硫鍵,因此對(duì)于蛋白酶切割不穩(wěn)定。IgG3與FcγRs的結(jié)合能力zuì強(qiáng),能引發(fā)ADCC和ADCP,且CDC效應(yīng)比IgG1更強(qiáng)。但I(xiàn)gG3的半衰期更短,其R435不同于其他IgG分子的H435,這影響了其與FcRn的結(jié)合,考慮到藥代動(dòng)力學(xué)需要更頻繁的給藥,因而很少選擇用來(lái)開(kāi)發(fā)抗體藥物。同時(shí)從經(jīng)濟(jì)角度來(lái)看,IgG3抗體無(wú)法用現(xiàn)階段工業(yè)化常用的Protein-A來(lái)進(jìn)行純化,且易形成多聚體,這無(wú)疑會(huì)大大增加純化成本,這進(jìn)一步抑制了基于此亞型的抗體開(kāi)發(fā)。
4.IgG4生理特性:
IgG4分子的鉸鏈區(qū)較短,且其與FcγRI(CD64)之外的FcγRs結(jié)合較弱。IgG4分子不能引起CDC和NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC,但是能引起巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的ADCP。在體內(nèi),IgG4分子會(huì)經(jīng)歷Fab-arm交換的過(guò)程,從而形成半分子以及雙特異的功能單價(jià)的抗體,這可能解釋IgG4在健康人和疾病患者中生物和病理生理學(xué)性能。這種性狀為開(kāi)發(fā)雙特異性抗體提供了一種新的思路。但S228P能夠穩(wěn)定IgG4分子,阻止半分子的形成。以免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑為例,PD-1/PD-L1通路理論上是以PD-1抗體或者PD-L1抗體阻斷該通路,解除對(duì)T細(xì)胞等的抑制,從而殺死細(xì)胞。該作用機(jī)制不同于以往抗癌抗體等依賴ADCC活性等殺死細(xì)胞的機(jī)制,因此PD-1抗體Opdivo、Keytruda在設(shè)計(jì)時(shí)采用了ADCC活性弱的IgG4亞型,PD-L1抗體Tecentriq采用了IgG1亞型但采用抗體工程去除了糖基化,亦沒(méi)有ADCC活性。
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